Transplantacije

Historijat transplantacija

Historija transplantacije organa i tkiva seže u daleku prošlost. Hinduski hirurg Sushruti je oko 600 godine p.n.e. izvršio autolognu transplantaciju kože lica. Cosma i Damian su u I vijeku transplantirali nogu pokojnika osobi kojoj je amputirana noga. U XV vijeku možemo naći zapise o pokušajima transfuzije krvi i transplantacije zuba. O presađivanju kože postoji zapis iz 1880. godine. Moderna transplantacije počinje krajem XVIII stoljeća kada je Hunter uspješno zamijenio premolar čoveka. Prve transfuzije krvi rađene su u XVII veku, rezultati su bili loši i uvođenje transfuzije u praksu odgođeno za 150 godina. Transplantacija kao tehnika se počela intenzivno izučavati od početka 20-og stoljeća. Tokom prve polovice stoljeća eksperimentisalo se sa velikim brojem neuspješnih transplantacijskih tehnika.
Konačno, 23. decembra 1954.godine dr. Joseph E. Murray iz Bostona obavio je prvu uspješnu transplantaciju bubrega. Bila je to transplantacija između jednojajčanih blizanaca koja je rezultirala 8 godišnjim preživljenjem transplantata. Nakon toga dr. Murray je uspostavio i upotrebu zračenja i imunosupresivne terapije kod nesrodnih darivatelja što je značajno utjecalo na produženje preživljenja transplantata.

Hronološki pregled prvih uspješnih transplantacija organa:

• 1905. rožnjača (Eduard Konrad Zirm, Olomouc Češka Republika)
• 1954. bubreg (Joseph Murray, Boston, SAD)
• 1966. gušterača (Richard Lillehei i William Kelly, Minnesota, SAD)
• 1967. jetra (Thomas Starzl, Denver, SAD)
• 1967. srce (Christiaan Barnard, Cape Town, JAR)
• 1981. srce/pluća (Bruce Reitz, Stanford, SAD)
• 1983. režanj pluća (Joel Cooper, Toronto, Kanada)
• 1987. pluća (Joel Cooper, Toronto, Kanada)

Godine 1956. dr. E. Donnall Thomas izveo je prvu uspješnu transplantaciju koštane srži. Njegov pristup se temeljio na primjeni imunosupresivnih lijekova kako bi se spriječilo da imunološke stanice iz koštane srži darivatelja napadnu tkiva domaćina. Kao rezultat, matične stanice iz koštane srži bile su u mogućnosti obnoviti koštanu srž domaćina i započeti proizvodnju novih krvnih stanica. Ova metoda postala je tako standard u terapiji leukemija, aplastične anemije i ostalih bolesti krvotvornog sustava.

Šta je transplantacija?

Transplantacija predstavlja zamjenu nefunkcionalnog organa putem hiruške intervencije. Ovakve procedure se najčešće izvode kod životno ugroženih osoba (npr. kardiomiopatija) i nešto rjeđe u cilju poboljšanja osnovnog kvaliteta života kod hroničnih bolesti koje se mogu tretirati na ovaj način.Transplantaciona medicina zahtjeva posebnu edukaciju osoblja, specijalnu opremu i sveobuhvatno preoperativno i postoperativno nadgledanje pacijenta, kako bi se mogućnost odbacivanja organa svela na najmanju moguću mjeru. Najvažniji faktor u aktu transplantacije je donor.

Donor

Ustanova može biti vrhunski opremljena i osposobljena za sve vrste transplantacije organa, ali ih neće moći učiniti ako nema organizirani sistem detekcije donora. Postoje dva osnovna tipa donora organa ili tkiva:
1. Živi donor – obično neko iz porodice; može se donirati jedan parni organ (bubreg), dio organa (desni, lateralni segment jetre) ili tkiva (koštana srž).
2. Kadaverični donor – može se smatrati svaka umrla osoba koja se za života nije izričito protivila donaciji organa. Time se velik broj umrlih osoba može smatrati mogućim donorima organa ili tkiva.

U odnosu na uzrok smrti i okolnosti pod kojim je ona nastupila, postoje tri različita tipa kadaveričnih donora:
a) davatelji s moždanom smrću (donori s kucajućim srcem, heart-beating donori),
b) davatelji koji su umrli od kardiopulmonalnog zastoja (CPA donors),
c) davatelji s nekucajućim srcem (non-heart-beating donori, NHB donori).

Pod a) spadaju svi pacijenti s utvrđenom moždanom smrću koja je najčešće nastupila nakon ireverzibilne moždane lezije (teška kraniocerebralna trauma, moždano krvarenje, anoksično-hipoksična encefalopatija itd.). Oni su potencijalni donori svih organa (bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas i crijevo) i tkiva (kornea, koža, kost, ligamenti, tetive, srčani zalisci).

Pod b) najbrojnija skupina - tu spadaju sve osobe koje su umrle, bilo u bolnici, bilo izvan nje, od nepovratnog cirkulacijskog zastoja bez obzira na njegov uzrok. Oni mogu biti samo donori tkiva.

Pod c) može se smatrati podgrupom grupe b), ali gdje je moguće posebnom tehnikom i educiranim kadrom u što kraćem vremenu (općenito ispod 30 minuta) eksplantirati organ. Tu je važno da je vrijeme tople ishemije što kraće (topla ishemija – vrijeme od nastupa smrti odnosno kardiocirkulacijskog aresta do uspostave nove perfuzije organa; hladna ishemija – vrijeme od uspostave nove perfuzije do implantacije organa).

Najveći broj davatelja (uključujući i žive donore) je iz grupe s moždanom smrću i kreće se zavisno o pojedinoj državi: od 70 - 98% svih transplantacija.

Donori s moždanom smrću

Sve osobe sa moždanom smrću možemo smatrati potencijalnim donorima, stoga koordinator mora detektirati sve pacijente sa moždanom smrću i s obzirom na profil donora postavljati neka pitanja:
- tko je potencijalni donor?
- koje patološke promjene ima?
- gdje se najčešće nalazi?
- koliko ih ima? itd.

Profil donora sa moždanom smrću

Moždana smrt najčešće nastupa zbog :
- cerebrovaskularne lezije - 48%
- kraniocerebralne traume - 32%
- anoksično-ishemične lezije mozga - 13%
- moždanih tumora - 4%
- ostalo - 3%

Koordinator mora detektirati sve pacijente koji ulaze u bolnicu s ovim promjenama, a zatim uže procijeniti sve one kojima je Glasgow koma score (GCS) ispod 7. Takvi se pacijenti, s obzirom na potrebnu respiratornu potporu, nalaze u JIL-ovima (Jedinica intenzivnog liječenja). Stoga koordinator treba imati nadzor nad takvim jedinicama i u svakom slučaju uspostaviti dobar odnos sa osobljem, jer su oni prvi koji mogu dojaviti svaku klinički nastalu moždanu smrt.
Jednom kad se utvrdi moždana smrt, do donacije organa treba proći nekoliko stepenica koje ne trpe improvizaciju. Kao prvo treba napraviti pažljivu kliničku evaluaciju donora, da isključimo potencijalni rizik za primaoca. Dalje treba zadovoljiti sve mediko-legalne uvjete u vezi dokazivanja moždane smrti. Treba paziti na hemodinamsku stabilnost donora da bi vrijednost doniranih organa bila što bolja, i na kraju treba obaviti razgovor s porodicom i isključiti bilo kakvu legislativnu prepreku. Taj proces obično traje od 12-48 sati (od dokazivanja moždane smrti do eksplantacije organa); zahtijeva striktno pridržavanje protokola, nadzor i učestvovanje koordinatora u svim fazama, isključuje improvizaciju i preskakanje neke od gore spomenutih stepenica.

Transplantat

Kod transplantacija, kao transplantat može se koristiti:
1. Autotransplantat je transplantat kojemu je donor ujedno i primatelj (npr. presađivanje kože sa jednog dijela tijela na drugi).
2. Izotransplantat je transplantat čiji su donor i primatelj isti s obzirom na tkivne srodnosti što podrazumijeva transplantaciju između jednojajčanih blizanaca.
3. Alotransplantat je transplantat koji se prenosi s jednog bića na drugo u istoj vrsti (npr. s jednog čovjeka na drugog), ali genetički različitih.
4. Ksenotransplantat je transplantat čiji donor i primatelj pripadaju različitim vrstama (npr. prenošenje sa životinje na čovjeka).

Transplantati mogu biti smješteni na anatomski normalnu poziciju (ortotopno) ili drugu prikladnu poziciju (heterotopno). U kliničkoj transplantaciji koriste se transplantati od živih srodnih darivatelja, živih nesrodnih darivatelja i od umrlih davatelja.
• Srce (samo od preminule osobe)
• Pluća (od preminule ili žive osobe)
• Bubreg (od preminule ili žive osobe)
• Jetra (od preminule ili žive osobe)
• Gušterača (samo od preminule osobe)
• Crijeva (od preminule ili žive osobe)
• Želudac (samo od preminule osobe)
• Rožnjača (samo od preminule osobe)
• Koža (od preminule ili žive osobe)
• Langerhansova ostrvca (samo od preminule osobe)
• Koštana srž (od žive osobe)
• Krv (od žive osobe)
• Krvni sudovi (samo od preminule osobe)
• Srčani zalisci (samo od preminule osobe)
• Kost (od preminule ili žive osobe)

Kod svih primatelja organa postoji rizik od odbacivanja transplantata. Imunološki sistem primatelja prepoznaje transplantat kao strano tijelo te ga nastoji uništiti. Također transplantat koji sadrži stanice imunološkog sistema može izazvati komplikaciju znanu kao GvHD (graft vs. host disease). Rizik od takvih vrsta komplikacija smanjen je tzv. pretransplantacijskim probirom i upotrebom imunosupresivne terapije tijekom i nakon transplantacije.
Kod pretransplatacijskog probira primatelji i darivatelji organa testiraju se na HLA antigen i ABO antigene. Primatelji se testiraju na presenzitizaciju na antigene darivatelja.
Provođenje HLA tkivne tipizacije najvažnije je kod presađivanja bubrega i najčešćih vrsta presađivanja krvotvornih matičnih stanica.

Postupci prije transplantacije

Kada se pronađe potencijalni organ ili tkivo za transplantaciju, prvo se rade testovi podudarnosti transplantata i primatelja:
• Podudarnost veličine transplantata i organa koji se mijenja
• Podudarnost krvnih grupa i Rh faktora donora i primatelja
• Podudarnost ABO antigena i HLA (Ljudski leukocitni antigen)

Prije transplantacije primatelj prolazi kroz postupak kondicioniranja koji je dizajniran s namjerom da ukloni abnormalne i kancerozne krvne stanice i suprimira imunološki sistem bolesnika kako bi se spriječila pojava GvHD. Kondicionirajući režim je individualnog karaktera i ovisi o vrsti bolesti, bolesnikovoj dobi, zdrastvenom statusu i o izvoru darivateljevih matičnih stanica. Radi se o kombinaciji hemoterapije i/ili zračenja i imunosupresivne terapije (Thymoglobulin).
Najčešće se primjenjuju:
• Ciklofosfamid u kombinaciji sa zračenjem (Cy/TBI)
• Busulfan i ciklofosfamid (Bu/Cy)
• Fludarabin i busulfan (Flu/Bu)
• Ciklofosfamid
• Bilo koji od gore navedenih sa ili bez ATG (Thymoglobulin)

Rehabilitacija bolesnika poslije transplantacije

Transplantirani bolesnici se trebaju čuvati svih vrsta infekcija: bakterijskih, virusnih i gljivičnih. Uvođenjem imunosupresijske terapije smanjuje se imunološka reaktivnost primatelja prema presađenom organu, ali takva terapija nije selektivna, pa je smanjen imunološki odgovor i prema svim patogenim organizmima. Zbog toga raste mogućnost razvoja različitih infekcija. U ranom posttransplantacijskom periodu treba izbjegavati veće skupine ljudi, a trajno treba pokušavati izbjeći kontakt s osobama oboljelim od infektivnih bolesti. Potrebno je održavati ličnu higijenu, redovno mokriti i unositi dovoljnu količinu tekućine.
Većina transplantiranih bolesnika nakon oporavka od operativnog zahvata može nastaviti s normalnom fizičkom aktivnošću. Preporučuje se umjerena tjelovježba i to bez značajnijeg naprezanja trbušne muskulature, osobito tokom prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije, kako ne bi došlo do razvoja hernije u području operativnog reza.
Tjelesnu aktivnost treba prilagoditi vlastitim mogućnostima i izbjegavati pretjerane napore. Ne preporučuju se ekstremni sportovi, a najbolja tjelovježba je šetnja, koju treba preporučiti svim transplantiranim bolesnicima. Treba izbjegavati okolnosti u kojima bolesnik osjeća pritisak ili zatezanje u području transplantata. U takvim situacijama treba učiniti pauzu i promijeniti položaj (ležati).
Tjelovježba je važan faktor u prevenciji debljine, koja predstavlja značajan problem velikom broju transplantiranih bolesnika. Važna je i u regulaciji šećera u krvi i metabolizma općenito. Preporučuje se vježbati na svježem zraku.

Komplikacije transplantacije

Odbacivanje

Odbacivanje solidnih organa može biti hiperakutno, ubrzano, akutno i hronično (kasno).
Ove kategorije mogu se djelimično preklapati u vremenskom pogledu ali se mogu jasno razlikovati na osnovu histopatološkog nalaza.
-Hiperakutno odbacivanje događa se u roku 48 sati od transplantacije i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-fiksirajućim protutijelima na antigene transplantata (presenzitizacija). Hiperakutno odbacivanje je karakterizirano trombozom malih žila i infarktom transplantata. Danas je to vrlo rijetka pojava zbog poboljšanog postupka predtransplantacijskog probira.
-Ubrzano odbacivanje događa se 3 do 5 dana nakon transplantacije i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-nefiksirajućim protutijelima na antigene transplantata.Histopatološki je karakterizirano ćelijskim infiltratom sa ili bez promjena na krvnim žilama. U terapiji ovog stanja se koriste visoke doze kortikosteroida i poliklonalna protutijela.
-Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje presadka 6 dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom hiperosjetljivosti na antigene. Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje transplantata 6 dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom odgođene hiperosjetljivosti na antigene tkivne podudarnosti transplantata. Ova reakcija je posredovana T-stanicama. Akutno odbacivanje karakterizirano je mononuklearnom staničnom infiltracijom sa različitim stupnjevima krvarenja, edema i nekroze. Krvne žile obično nisu oštećene premda je žilni endotel primarno pogođen. Kod terapije akutnog odbacivanja se također koristi intenzifikacija imunosupresivne terapije (pulsevi kortikosteroida i poliklonalna antitijela).

Infekcije

Imunosupresivi, sekundarne imunodeficijencije udružene s otkazivanjem organa i hirurški postupak čine transplantirane bolesnike podložnijima infekcijama.
Rijetko i presađeni organ može biti izvorom infekcije (npr. citomegalovirus, CMV)
Najčešći simptom je groznica. Groznica može biti i znak akutnog odbacivanja no u tom slučaju postoje i ostali simptomi disfunkcije transplantata. U prvom mjesecu nakon transplantacije većina infekcija su tzv. hospitalne infekcije (npr. bakterije roda Pseudomonas kao uzročnici upale pluća, gram-pozitivne bakterije koje uzrokuju infekciju rana itd...)
Oportunističke infekcije obično nastaju 1 do 6 mjeseci nakon transplantacije. Prema uzročniku infekcije možemo ih podijeliti na bakterijske (npr. listerioza), virusne (uzročnik CMV, EBV, VZV ili hepatitis B ili C virus), gljivične (npr. aspergiloza) ili parazitske (npr. toksoplazmoza, tripanosomiaza).
Nakon otprilike 6 mjeseci rizik od infekcije se vraća na normalu.

Karcinomi

Dugotrajna imunosupresija povećava učestalost virusima induciranih karcinoma, posebno karcinoma skvamoznih i bazalnih stanica, limfoproliferativne bolesti (B-stanični non-Hodgkin limfom), anogenitalni karcinom i Kaposijev sarkom.
Terapija je ista kao i kod bolesnika koji ne primaju imunosupresiju.

Ostale komplikacije

Imunosupresivi (posebno kortikosteroidi i kalcijneurinski inhibitori) povećavaju koštanu resorpciju i rizik od osteoporoze. Iako se ne primjenjuju rutinski, upotreba lijekova kao što su vitamin D i bisfosfonati nakon transplantacije mogu igrati ulogu u prevenciji koštane bolesti.
Izostanak rasta kod djece zbog upotrebe koritkostroida može se ublažiti smanjenjem doze do razine koja još uvijek ne dovodi do odbacivanja transplantata
Upotreba kalcijneurinskih inhibitora i kortikosteroida dovodi i do hiperlipidemije što na duži rok rezultira sistemskom aterosklerozom
GVHD (graft versus host disease) odnosno odbacivanje presadka hematopoetskikh matičnih stanica događa se kada T-stanice davatelja reagiraju protiv primateljevih antigena. GVHD je primarno komplikacija koja se događa kod transplantacije koštane srži odnosno hematopoetskih matičnih stanica.

Kontraindikacije za transplantacijski postupak

Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju su prvenstveno aktivna infekcija, karcinom i trudnoća. Relativne kontraindikacije su dob iznad 65 godina, loš nutritivni status, HIV infekcija, multiorganska insuficijencija i visoka vjerojatnost nepridržavanja liječničkih uputa. Dakako, odluka o podobnosti bolesnika sa relativnim kontraindikacijama može se razlikovati od centra do centra.

Imunosupresijska terapija

Imunosupresivi su lijekovi koji sprječavaju odbacivanje transplantata i njihova upotreba primarno utiče na uspjeh transplantacije. Oni djeluju na imunološki sustav u cjelini što dovodi i do raznih posttransplantacijskih komplikacija. Imunosupresija se provodi kontinuirano i nakon samog transplantacijskog postupka. Početne visoke doze snizuju se tokom nekoliko prvih sedmica, te se nastavlja terapija održavanja niskim dozama.

Kortikosteroidi

Mehanizam djelovanja kortikosteroida je složen. Većina organa kod sisara ima tzv. glukokortikoidne receptore. Vezanjem na GK-receptore utiču na sintezu DNK i RNK, inhibiraju sekreciju interleukina-1 (IL-1) iz makrofaga i interleukina-2 (IL-2) iz T-stanica sprječavajući na taj način ćelijski odgovor.
Uobičajeno se daju visoke doze kortikosteroida tokom transplantacijskog postupka, te se postupno snižavaju do doze održavanja odnosno prekida.

Kalcijneurinski inhibitori

Kalcijneurinski inhibitori predstavljaju osnovu imunosupresijske terapije održavanja. Terapija ovim lijekovima započinje tokom transplantacije i nastavlja se cijelo vrijeme trajanja transplantata.
Ovi lijekovi blokiraju transkripcijske procese potrebne za produkciju citokina, odnosno aktivaciju i proliferaciju citotoksičnih T-stanica odgovornih za ćelijsku reakciju.

Ciklosporini

Ciklosporin se najčešće koristi kod transplantacije srca i pluća. Najčešće se koristi u kombinaciji sa ostalim vrstama imunosupresiva (npr. azatioprin, prednisolon) kako bi se mogao primjeniti u nižim, manje toksičnim dozama. Početna doza se ubrzo po transplantaciji snižava na dozu održavanja.
Najčešća nuspojava je nefrotoksičnost. Također je učestalija i pojava nekih vrsta limfoma. Od ostalih nuspojava tu su hepatotoksičnost, refraktorna hipertenzija, povećana učestalost ostalih tumora, hipertrofija desni i hirzutizam (pojačana dlakavost).

Antimetaboliti

Antimetaboliti svojom hemijskom strukturom nalikuju na osnovne građevne elemente DNK, ćelijske metabolite (purinske i pirimidinske baze, folnu kiselinu). Na taj način interferiraju sa sintezom istih i sprečavaju proliferaciju (razvoj) B i T ćelija.
Azatioprin i mikofenolat mofetil su najpoznatiji predstavnici ove skupine lijekova. Njihova primjena obično započinje tokom same transplantacije i nastavlja se za cijelo vrijeme trajanja transplantata.
Od ozbiljnih nuspojava najučestalije su supresija koštane srži, mučnina, povraćanje, a rijetko i hepatitis.

mTOR inhibitori

Ovi lijekovi blokiraju mTOR (mammalian target of rapamycin) kinazu koja je ključni enzim u procesu diobe stanica. Svojim mehanizmom djelovanja oni se nadopunjavaju sa kalcijneurinskim inhibitorima. Glavni predstavnici ove skupine su sirolimus i everolimus.

Poliklonalna antitijela

U upotrebi su još sinonimi, anti-limfocitni globulini (ALG) i anti-timocitni globulini (ATG). Poliklonalna antitijela su ustvari imunoglobulini (Ig) proizvedeni iz krvi imuniziranih životinja (najčešće konj ili zec). Koriste se visoko pročišćene serumske frakcije kako bi se smanjila učestalost neželjenih pojava (prije svega anafilaksije, serumske slabosti i glomerulonefritisa). Ta antitijela su usmjerena protiv staničnog imuniteta čovjeka odnosno humanih limfocita ili ćelija timusa (T-stanice, B-stanice i plazma-stanice). Upotreba ALG-a ili ATG-a smanjuje mogućnost pojave akutnog odbacivanja transplantata i produžava preživljenje transplantata. Njihova upotreba također omogućuje kasnije uvođenje ciklosporina što smanjuje njegovu nefrotoksičnost.

Monoklonska antitijela mAB

Obzirom na mehanizam djelovanja postoje dvije osnovne skupine mAB. Prva skupina su deplecijska mAB koja dovode do destrukcije limfocita (muromonab-CD3, alemtuzumab), dok je druga skupina usmjerena na blokadu specifičnih mehanizama imunološkog odgovora ali ne uzrokuju destrukciju limfocita; nedeplecijska mAB (daclizumab, basiliksimab)

Literatura

• Transplantacija tkiva i organa – Medicinski fakultet Zagreb, Katedra za fiziologiju- Prof. dr Milan Taradi
• Detekcija, selekcija i evaluacija donora – Dr. Božidar Krstulović
• Rehabilitacija bolesnika - Dr. Diana Lovrenčić, spec. interne medicine
• Imunosupresivi u terapiji - Dr. sc. Nikolina Bašić Jukić, dr. med.
• Komplikacije transplantacije - Mr. sc. Nikola Janković, dr. med.

PROČITAJ / PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:

ASTRONOMIJA | BANKARSTVO I MONETARNA EKONOMIJA | BIOLOGIJA | EKONOMIJA | ELEKTRONIKA | ELEKTRONSKO POSLOVANJE | EKOLOGIJA - EKOLOŠKI MENADŽMENT | FILOZOFIJA | FINANSIJE |  FINANSIJSKA TRŽIŠTA I BERZANSKI    MENADŽMENT | FINANSIJSKI MENADŽMENT | FISKALNA EKONOMIJA | FIZIKA | GEOGRAFIJA | INFORMACIONI SISTEMI | INFORMATIKA | INTERNET - WEB | ISTORIJA | JAVNE FINANSIJE | KOMUNIKOLOGIJA - KOMUNIKACIJE | KRIMINOLOGIJA | KNJIŽEVNOST I JEZIK | LOGISTIKA | LOGOPEDIJA | LJUDSKI RESURSI | MAKROEKONOMIJA | MARKETING | MATEMATIKA | MEDICINA | MEDJUNARODNA EKONOMIJA | MENADŽMENT | MIKROEKONOMIJA | MULTIMEDIJA | ODNOSI SA JAVNOŠĆU |  OPERATIVNI I STRATEGIJSKI    MENADŽMENT | OSNOVI MENADŽMENTA | OSNOVI EKONOMIJE | OSIGURANJE | PARAPSIHOLOGIJA | PEDAGOGIJA | POLITIČKE NAUKE | POLJOPRIVREDA | POSLOVNA EKONOMIJA | POSLOVNA ETIKA | PRAVO | PRAVO EVROPSKE UNIJE | PREDUZETNIŠTVO | PRIVREDNI SISTEMI | PROIZVODNI I USLUŽNI MENADŽMENT | PROGRAMIRANJE | PSIHOLOGIJA | PSIHIJATRIJA / PSIHOPATOLOGIJA | RAČUNOVODSTVO | RELIGIJA | SOCIOLOGIJA |  SPOLJNOTRGOVINSKO I DEVIZNO POSLOVANJE | SPORT - MENADŽMENT U SPORTU | STATISTIKA | TEHNOLOŠKI SISTEMI | TURIZMOLOGIJA | UPRAVLJANJE KVALITETOM | UPRAVLJANJE PROMENAMA | VETERINA | ŽURNALISTIKA - NOVINARSTVO

 preuzmi seminarski rad u wordu » » »

Besplatni Seminarski Radovi