ATEROSKLEROZA
Ateroskleroza
je dugotrajan, hroničan patofiziološki proces koji se odvija
u zidovima krvnih sudova i dovodi do taloženja holesterola i stvaranja
aterosklerotskih plakova. Odavno se zna da je ateroskleroza
posledica poremećaja u metabolizmu lipida, dok novija ispitivanja ukazuju
da je ona posledica i poremećaja hemostaze,
kao i da je to inflamatorni proces jer je u subendotelnom prostoru uočeno
prisustvo brojnih medijatora inflamacije.
Ateroskleroza, kao problem od globalnog značaja, obuhvata sva vaskularna
oboljenja sa zadebljanjem i otvrdnućem arterijskog zida. Primarno
nastaje u intimi aorte, njenim velikim i širokim ograncima, arterijama
donjih ekstremiteta, kao i koronarnim i cerebralnim arterijama.
Brojna istraživanja u okviru epidemioloških studija kao što je Frammingham
studija, utvrdila su da su hiperholesterolemija, hipertenzija,
dijabetes, kao i faktori načina
života, koja uključuju stres, fizičku neaktivnost i pušenje,
glavni faktori rizika za razvoj ateroskleroze.
Epidemiološke studije su pokazale da je uprkos ishrani bogatoj mastima,
učestalost smrtnog ishoda od koronarne arterijske bolesti relativno
manja u Francuskoj nego u SAD i u drugim zapadnim zemljama. Odnos
između konzumiranja crvenog vina i smrtnosti u SAD-u, uzet je kao osnova
za Francuski paradoks.
Pojam "francuski paradoks" odnosi se na
pojavu, da kod stanovnika južne Francuske nailazimo na manje kardiovaskularnih
bolesti iako ishrana, u proseku, sadrži veću količinu zasićenih masti
nego prosečna ishrana stanovništva ostalih razvijenih zemalja.
Početna istraživanja tog fenomena pokazuju da konzumiranje umerene količine
alkohola, posebno vina, može smanjiti rizik od bolesti srca i do 40 %.
Istraživanja antioksidativnih delovanja crvenog vina pokazala su da crveno
vino i izolovani polifenoli crvenog vina inhibiraju oksidaciju LDL-holesterola,
prekidajući prvi korak stvaranja aterogeneze.
Pretpostavlja se da polifenolni antioksidansi, kao što su flavonoidi u
crvenom vinu, zajedno sa antioksidansima iz maslinovog ulja i svežeg voća
i povrća, kojim je bogata mediteranska kuhinja, mogu osigurati zaštitu
protiv koronarnih bolesti srca.
2. Biohemijske i ćelijske promene u razvoju ateroskleroze
Ateroskleroza je u osnovi multifaktorska i poligenska bolest i razvija
se i pre kliničke manifestacije.
Tiha klinička faza bolesti javlja se u obliku zapaljenjskog odgovora (monocitno/makrofagna
inflamacija) i vodi obrazovanju aterosklerotskog plaka, koji se sastoji
od kristala holesterola, limfocita, proliferisanih
glatkih mišićnih ćelija, penastih ćelija, proteoglikana i ostataka ćelija,
kao i akumulacije vezivno-tkivnih proteina.
Kasnija faza bolesti se manifestuje kalcifikacijom arterije, zadebljanjem
fibrozne kape, pa i rupturom plaka koja dovodi do mikroembolija, izliva
krvi i intravaskularne tromboze.
Do različitih biohemijskih i ćelijskih dešavanja u toku razvoja bolesti
dovode i različiti patofiziološki faktori kao što su: dijabetes,
hipertenzija, hiperholesterolemija itd.
3. Zadebljenje intime i formiranje plaka
Proces ateroskleroze započinje oštećenjem endotelnih
ćelija različitog stepena, koje može biti izazvano brojnim noksama, kao
što su: oksidativni stres, genetske promene, povišen nivo homocisteina
u plazmi, infektivni mikroorganizmi, kao i povišen nivo LDL čestica i
njihova modifikacija: slobodni radikali izazvani pušenjem cigareta, hipertenzijom
i diabetes mellitus-om, ili kombinacije
ovih i drugih faktora.
Krajnji rezultat disfunkcije endotela usled oštećenja je: povećana propustljivost
endotela, neuravnoteženost između vazokonstriktornih i vazodilatatornih
faktora endotela, povećana ekspresija adhezionih molekula, oslobađanje
hemotaktičkih i faktora rasta koji vode do debljanja intime i formiranja
plaka. Adhezivnost endotela za leukocite i trombocite se povećava. Oštećenje
takođe indukuje ispoljavanje prokoagulantnih, umesto antikoagulantnih
osobina endotela.
Ukoliko inflamatorni odgovor nije efikasan u neutralizaciji i uklanjanju
uzročnih agenasa, on se nastavlja bez ograničenja, stimulišući migraciju
i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija u područje inflamacije dovodeći
do zadebljanja arterijskog zida. Zadebljanje zida se kompenzuje postepenom
dilatacijom krvnog suda, tako da je u ovoj fazi lumen arterije još uvek
nepromenjen.
Granulociti su retko prisutni tokom bilo koje faze aterogeneze. Kontinuirana
inflamacija rezultira povećanjem broja makrofaga i limfocita, koji migriraju
iz krvi, umnožavaju se unutar lezija i oslobađaju hidrolitičke enzime,
citokine, hemokine i faktore rasta (VCAM-1, vaskularni ćelijski adhezivni
molekul-1, ICAM-1, međućelijski adhezivni molekul-1, E-selektin, proinflamatorni
citokini kao što su: faktor nekroze tumora-alfa (TNF- a), interleukin
(IL) - 1, IL - 4 , IL - 6 i interferon - у), koji doprinose daljem oštećenju.
Nagomilavanje holesterola u makrofagama i glatkim mišićnim ćelijama vremenom
izaziva nastanak morfoloških promena tzv. masnih tačaka i pruga na zidovima
krvnih sudova. Ove promene neznatno sužavaju lumen, ne izazivaju kliničke
simptome i reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela. Međutim,
hronična oštećenja endotela vode nagomilavanju glatkih mišićnih ćelija,
makrofaga, lipida i vezivnog tkiva u intimi, pa dolazi do deformiteta
arterijskog zida i formiranje plaka.
4. Hiperholesterolemija. Modifikovani lipidi i lipoproteini. Formiranje
masnih naslaga
Hiperholesterolemija udružena sa povišenim nivoima aterogenih lipoproteina
LDL i VLDL u krvi, vodi ka hroničnom prisustvu LDL čestica u arterijskom
zidu. Ove LDL čestice mogu biti modifikovane oksidacijom (u oksidativnom
stresu), glikozilacijom (u dijabetesu), agregacijom ili inkorporacijom
u imune komplekse i smatraju se glavnim uzrokom oštećenja endotela i glatkih
mišića koji leže ispod endotela.
Kada LDL partikule penetriraju u intimu arterije, one bivaju zarobljene
od glikozaminoglikana i izložene slobodnim radikalima iz susednih ćelija.
Oksidativna modifikacija LDL-a obuhvata oksidaciju svih klasa lipida (sterola,
masnih kiselina u fosfolipidima, holesterolskih estara i triglicerida)
i proteinskih čestica.
Lipoksigeneza makrofaga, mijeloperoksidaza i NADPH-oksidaza su glavni
izvori produkcije reaktivnih oksigena, kao što su lipidni peroksidi, oksisteroli,
malondialdehid i 4-hidroksinonenal, što može promeniti lizil ostatak apolipoproteina
B-100 (apoB100), glavnog proteina LDL-a, koji onda menja svoju funkciju
i ne vezuje se više za LDL-receptore.
Time se objašnjava uloga oksidovanog LDL (oxLDL) u sledu događaja koji
obuhvata: aktivaciju endotelnih ćelija, privlačenje monocita iz cirkulacije,
adheziju za endotelne ćelije i prodor u subendotelne slojeve zida, gde
se diferenciraju u makrofage i eventualno, postaju penaste ćelije. Sama
oxLDL je hemotaktički agens za monocite i T ćelije.
Humani endotelni receptor koji posreduje preuzimanje oxLDL pripada C tipu
familije lektina -LOX-1 (lectinlike oxLDL receptor-1). Prva opisana proaterogena
osobina oxLDL bila je sposobnost da indukuje akumulaciju holesterola u
makrfagama. Naime, oxLDL čestice u arterijskom zidu, vezuju se za specifična
mesta na površini makrofaga, koja su identifikovana kao "scavenger"
receptori klase A (SRA).
Međutim, makrofagi ne poseduju regulatorne mehanizme nadzora nad ulaskom
holesterola iz LDL čestica, pa postaju prepunjeni holesterolskim estrima
i pretvaraju se u tzv. penaste ćelije.
Utvrđeno je da oxLDL čestica poseduje mitogena svojstva i sposobna je
da indukuje rast makrofaga. Nakon preuzimanja oxLDL posredstvom "scavenger"
receptora klase A, nastaje aktivacija protein-kinaze C i sledstvena sekrecija
GM-CSF (granulocyte-monocyte colony-stimulating factor). Pored proliferativne
uloge, "scavenger" receptori klase A posreduju u rezistenciji
makofaga na apoptozu. Isto tako, faktori koji podstiču ekspresiju PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor) u primarnim makrofagima i
monocitnim ćelijskim linijama, modifikuje aktivnost makrofaga i redukuje
inflamatorni odgovor. Sa druge strane, inflamatorni odgovor značajno utiče
na kretanje lipoproteina unutar arterijskog zida.
Modifikovani apoB-100 se preuzima od strane ''scavenger'' receptora (receptori
hvatači) na makrofagama, dovodeći do formiranja penastih ćelija i rezultira
masnim naslagama, dok medijatori inflamacije (TNF,IL-1,M-CSF) povećavaju
vezivanje LDL za endotel i glatke mišićne ćelije i povećavaju transkripciju
gena za LDL-receptore.
5. Formiranje lipidnog jezgra
Glavni stimulus za proizvodnju i oslobađanje citokina (TNF-a,IL-1p,IL-8),
kao i citotoksičnih supstanci, je preuzimanje oxLDL-a od strane makrofaga,
što dovodi do zapaljenskog odgovora. Citokini uzrokuju prikupljanje makrofaga,
T-ćelija i glatkih mišićnih ćelija, kao i povećanu ekspresiju adhezionih
molekula endotela, a citotoksične supstance oksiduju delove LDL-a u intimi
i dovode do njihovog preuzimanja od strane makrofaga. Nastavak ovog procesa
dovodi do konverzije penastih ćelija u lipidni bazen i formira se lipidno
jezgro aterosklerotskog plaka.
6. Migracija i proliferacije glatkih mišićnih ćelija
Rano u genezi aterosklerotičnog plaka, glatke mišićne ćelije u mediji,
podvrgnute mitogenoj stimulaciji, menjaju fenotip, gube kontraktilne elemente
i stiču sposobnost da se replikuju i migriraju unutar arterijskog zida.
One vrše invaziju intime, gde doprinose progresivnoj hiperplaziji usled
ekscesivne replikacije i taloženja fibroznog vezivnotkivnog matriksa.
Bazični fibroblastni faktor rasta (bFGF- basic fibroblast growth factor)
inicira proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, dok trombocitni faktor
rasta (PDGF- platelet derived-growth factor) posledičnu migraciju glatkih
mišićnih ćelija ka intimi.
Proizvodi formirani oksidacijom LDL-a i oslobođeni iz njih (lizofosfatidilholin
i lizofasfatidinska kiselina) stimulišu proliferaciju glatkih mišićnih
ćelija, agregaciju trombocita, povećava se intraćelijska koncetracija
Ca2+ i tako izazivaju formiranje aterosklerotskog plaka.
OxLDL je sam po sebi toksičan za makrofage, doprinosi razvoju zapaljenja
i prouzrokuje formiranje nekrotičkog jezgra u uznapredovanim aterosklerotskim
lezijama. Lipidne kapljice oslobođene iz mrtvih makrofaga su fagocitovane
od strane glatkih mišićnih ćelija, što dovodi do razvoja penastih ćelija,glatkih
mišićnih ćelija.
Proliferacija intime i akumulacija matriksa pojavljuje se pod uticajem
trombocit-derivisanog faktora rasta, TGF-R, angiotenzina II i IGF-1 (insuline-like
growth factor-1). TGF-p stimuliše preuzimanje L-arginina u glatkim mišićnim
ćelijama i usmerava njegov metabolizam ka L-ornitinu. Angiotenzin II verovatno
posredstvom mitogen-aktivirane proteinske kinaze izaziva rast i migraciju
glatkih mišićnih ćelija.
Proinflamatorni citokini IL-1R, IL-4, IL-8, kao i gubitak inhibitora faktora
rasta (NO iz endotelnih ćelija i heparin-sulfat proteoglikan), mogu indukovati
migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
7. Trombociti
Trombociti mogu adherirati za disfunkcionalni endotel i mogu biti izloženi
subendotelnom kolagenu i makrofagima. Kada se aktiviraju, trombociti oslobađaju
svoje granule koje sadrže citokine i faktore rasta, a oni zajedno sa trombinom
doprinose migraciji i proliferaciji glatkih mišićnih ćelija i monocita.
Aktivacija trombocita vodi oslobađanju arahidonske kiseline, koja može
biti transformisana u prostaglandine i tromboksan A2, jedan od najmoćnijih
vazokonstriktornih i trombocit-agregirajućih supstanci, ili u leukotriene,
koji mogu izazvati inflamatorni odgovor.
Ruptura plaka i tromboza su komplikacije uznapredovalih lezija koje vode
nestabilnom koronarnom sindromu ili infarktu miokarda. Aktivirani trombociti
se mogu akumulirati na zidu arterije i regrutovati dodatne trombocite
u širenju tromba. Važna komponenta trombocita je glikoprotein IIb/IIIa
koji pripada integrin superfamiliji adhezivnih molekula-receptora i pojavljuje
se na površini trombocita tokom trombocitne aktivacije i formiranja tromba.
8. Progresija bolesti i destabilizacija aterosklerotskog plaka
Spora progresija bolesti vodi do ishemije redukcijom veličine lumena arterije.
Ovo stanje se klinički manifestuje kao angina pektoris. Hronična zapaljenjska
reakcija i nastanak kalcifikacionih promena u mehaničkim karakteristikama
arterija dovode do rupture plaka.
Zbog delovanja metaloproteinaza dolazi do istanjenosti fibrozne kape i
rupture plaka, može se javiti iznenadna tromboza usled promena u funkciji
trombocita, koagulaciji i/ili fibrinolizi. Štetna uloga makrofaga posle
rupture plaka ogleda se u podsticanju generisanja trombina i luminalne
tromboze putem tkivnog faktora, koji inicira koagulacionu kaskadu.
Produkcija oxLDL, akumulacija trombocita i lokalni porast tkivnog faktora,
tromboaksana A2, serotonina, ADP i faktora aktivacije trombocita pogoršavaju
stanje tromboze, koja se manifestuje kroz akutne koronarne sindrome kao
što su akutni infarkt miokarda i nestabilna angina pektoris.
Ruptura plaka je praćena razvojem hematoma kroz rascep fibrozne kape.
Zreli plakovi mogu kalcifikovati, pri čemu mineralni depoziti zamenjuju
izumrle ćelije i ekstracelularne lipide. Uznapredovale lezije su često
udružene sa lokalizovanom dilatacijom dela krvnog suda koji zauzimaju.
Ovako nastale aneurizme mogu sadržati tromb, a delići tromba koji se otkidaju
u sistemsku cirkulaciju mogu dovesti do embolije. Čak i u odsustvu komplikovanih
lezija, sa napredovanjem ateroskleroze sve više se sužava lumen krvnog
suda, remeti se protok krvi i raste rizik od daljeg oštećenja endotelnih
ćelija-time se zatvara začarani krug.
Suženje lumena krvnog suda praćeno je tkivnom hipoksijom, a zbog smanjene
elastičnosti krvnih sudova povećava se krvni pritisak. Time se povećava
mogućnost rupture izmenjenog zida krvnog suda i posledičnog izlivanja
krvi u okolno tkivo, naročito u uslovima naglog i većeg porasta krvnog
pritiska.
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
Besplatni
Seminarski Radovi
|