TUMORSKI IMUNI ODGOVOR
Znanja
imunologa o kontrolnim mehanizmima našeg imunog sistema protiv tumora
su još uvek skromna. Neki tipovi tumora mogu imati definisane tumor –
«associated» ili tumor-specifične antigene. Međutim to izgleda nije dovoljno
za indukciju efikasne odbrane od strane imunog sistema. Takođe postoji
i problem oko dijagnostike samih tumora; prisustvo tumora se ponekad potvrđuje
korišćenjem fiziološke i imunološke osnove, međutim tumor na ovaj način
ne može biti lociran, jer pomoću konvencionalnih metoda možemo lokalizovati
tumor tek kada njegova veličina dostigne broj od 10 na 9 ćelija tumorskog
tkiva.
Faktori koji su značajni za reakcije imunog odgovora uključuju lokaciju
tumora, stepen širenja i vaskularizacije tumora, ili nedostatak istog,
takođe i nekroza raspadnog tumorskog tkiva praćena fagocitozom. Imunolozi
zapravo nikada nisu imali prilike da vide te retke tumore protiv kojih
je imuni odgovor uspešno izazvan. Umesto toga imunolozi jedino vide klinički
relevantne tumore koji su se nažalost uspešno razvili i razvili rezistenciju
na dejstvo imunog sistema.
Dokazi o ulozi imunog sistema
u kontroli rasta tumora uključuju:
• Više od 85% svih tumora su karcinomi ili sarkomi, koji su po tipu
nelimfohematopoetski tumori, koji rastu na periferiji, van organizovanog
limfoidnog tkiva. Imuni sistem ignoriše ove tumore na prvi pogled, na
način sličan onome koji je viđen kod mnogih striktnih ekstralimfoidnih
autoantigena.
• Limfohematopoetski tumori veoma često izazivaju neobično ponašanje imunog
sistema kao što su: neobično niske vrednosti, ili potpuni nedostatak MHC
molekula, i/ili male koncentracije tumorskih antigena, plus oni veoma
često nemaju pomoćne molekule i signale.
• Kongenitalna, ili stečena imunodeficijencija – bilo da je uzrokovana
anti-limfatičnim serumom, citostaticima, gama radijaciom, UV radijacijom,
ili infekcijom, uvek podstiče rast tumora, naročito limfohematopoetske
tumore. Karcinomi i sarkomi pokazuju malo ili čak nikakvo povećanje učestalosti
javljanja.
• Hiruško odstranjivanje velikog primarnog tumora može da dovede do nestanka,
(ili retko da dovede do ubrzanog rasta) metastaza u limfnim čvorovima.
• Neke tumorske ćelije često pokazuju izmenjenu MHC ekspresiju, dok neki
tumori pokazuju potpuni nedostatak MHC molekula klase I, ili u nekim slučajevima
tumori vrše mutaciju onih MHC alela koji su sposobni da prezentuju specifičan
peptid koji je u asocijaciji sa tumorskom ćelijom
• Imuni odgovor može da zakaže ukoliko je došlo do ekspresije antigena
tumorske diferencijacije, protiv kojih domaćin ispoljava imunološku toleranciju
(npr. karcinoembrionski antigen «CEA», T ćelijski leukemia antigen...)
• Blokada retikuloendotelnog sistema može da pospeši razvoj limfohematopoetskih
tumora . Tako na primer hronične parazitarne infekcije kao što je malarija,
mogu da dovedu do tzv. Burkitt limfoma, maligniteta B ćelija.
Tako da na osnovu svega navedenog može se reći da se oblast tumorske imunologije
nalazi u žiži interesovanja istraživača i kliničara koji sarađuju da bi
dali odgovore na fundamentalna i klinička pitanja.
Imunski odgovor na tumore
Fiziološka uloga stečene imunosti jeste da spreči rast transformisanih
ćelija, ili da uništi takve ćelije pre nego što postanu tumori. Ovu pojavu
nazivamo tumorski nadzor. Međutim pošto je opšte poznata činjenica da
se tumori razvijaju kod imunokompetentnih osoba nam ukauje da je imunost
na tumore često slaba i da tumori koji se karakterišu ubrzanim rastom
mogu da je izbegnu.
Antigeni tumora
Tumorski antigeni su proteini, glikoproteini , lipoproteini ili ugljenihidrati
prisutna na površini i unutar maligno transformisanih ćelija. Opisano
je više tipova tumorskih antigena, antigeni diferencijacije, antigeni
izazvani tačkastim mutacijama normalnih gena, antigeni koji su previše
ispoljeni u malignom tkivu, produkti virusnih gena. Oni mogu biti tumor
specifični ili tumor asocirani u koliko su prisutni i na normalnim ćelijama
bilo kada u toku diferencijacije.Tumorski antigeni mogu da izazovu imunske
reakcije ćelijskog tipa, u koliko se radi o antigenima proteinske prirode
ili humorskog tipa, ako su i ugljenohidratne prirode. Tumorski antigeni
se mogu detektovati specifičnim mAt za bilo koji od njihovih epitopa.
Mat se koriste za imunohistohemijsko ispitivanje tumorskog tkiva ili u
detekciji cirkulišućih tumorskih antigena RIA metodom.
Slika 1. Tipovi tumorskih antigena koje prepoznaju T-ćelije
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora
Glavni imunoliški mehanizam za ubijanje
tumora je ubijanje tumorskih ćelija citotoksičnim T-limfocitima CTL, specifičnim
za tumorske antigene. Najveći broj tumorskih antigena koji izazivaju imunološki
odgovor su endogeno sintetisani proteini citoplazme koji se iskazuju u
kompleksu sa MHC molekulima I klase. Iz tog razloga antigeni koji su prikazani
od strane MNC molekula I klase bivaju prepoznati od strane CD8+ CTL čija
je funkcija da ubiju ćelije koje produkuju te antigene. Uloga ovih ćelija
u odbacivanju tumora ustanovljena je na animalnim modelima u kojima je
presađeni tumor moguće uništiti transferom CD8+ T ćelija koje reaguje
na tumor u bolesnoj životinji.
Odgovor CTL protiv tumora često je indukovan prepoznavanjem tumorskih
antigena na antigen prezentujućim ćelijama, koje unose tumorske ćelije
ili njihove antigene i prikazuju ih T ćelijama (slika 2). Tumori mogu
nastati od bilo koje vrste ćelija u ljudskom organizmu koje poseduju jedro.
Ovakve ćelije pokazuju sposobnost da prikazuju peptide u asocijaciji sa
MNC molekulima klase I, ali tumorske ćelije često ne eksprimiraju kostimulatore
ili MHC molekule klase II. Stimulacija CD8+ T ćelija na proliferaciju
i diferencijaciju u aktivne CTL ne zahteva samo prepoznavanje antigena
(peptid vezan za MHC molekul klase I) već i kostimulaciju i/ili pomoć
CD4+ T limfocita koji prepoznaju peptide u kompleksu sa MHC molekulima
klase II. Postavlja se logično pitanje kako onda tumori različitih vrsta
ćelija mogu da stimulišu CTL? Verovatan odgovor je da tumorske ćelije
bivaju unete od strane profesionalnih APĆ ćelija domaćina.
Slika 2. Indukcija odgovora CD 8+ T ćelija protiv tumora.
Tumorski antigenii mogu biti prepoznati od strane CD8+ T ćelija i od
strane CD4+ T ćelija slično bilo kom drugom proteinskom antigenu iskazanom
na profesionalnim APĆ. U isto vreme profesionalne APĆ iskazuju kostimulatore
koji obezbeđuju drugi signal za aktivaciju T ćelije, to se naziva unakrsna
prezentacija, zato što jedan tip ćelije (profesionalne APĆ) prikazuje
antigene druge ćelije (tumorske ćelije) i tako aktivira T čimfocite specifične
za drugi tip ćelija. Ovaj proces unakrsne prezentacije je iskorišćen za
razvijanje metoda vakcinacije protiv tumora. Kada se naivne CD8+ T ćelije
diferenciraju u efektorske CTL, one su sposobne da ubiju tumorske ćelije
koji iskazuje relevantne antigene bez zahteva za kostimulacijom ili pomoći
T ćelije. CTL mogu biti indukovani unakrsnom prezentacijom tumorskih antigena
od strane APĆ ćelija domaćina, pri čemu su CTL efikasne protiv samih tumora.
Neki drugi imuni mehanizmi pokazuju ulogu u odbacivanju tumora. Antitumorski
odgovor posredovan CD4+ T ćelijama detektovan je kod pacijenata, jer ima
malo ubedljivih dokaza da takav odogovor zapravo spečava rast tumora.
Ekperimentalna istraživanja su pokazala da su aktivirani makrofagi i ćelije
prirodne ubice (natural killers) sposobne da ubiju tumorske ćelije in
vitro, ali nije se pokazalo jasnim da li ovi efektrorski mehanizmi imaju
zaštitnu ulogu kod jedinki koje boluju od tumora.
Izbegavanje imunog odgovora od strane tumora
Imuni odgovor veoma često ne uspeva da iskontroliše rast tumora, zato
što je neefikasan ili zato što tumori razvijaju sposobnost da izbegnu
napad imunskog sistema. Imuni sistem je suočen sa velikim izazovom da
bude efikasan protiv malignih tumora
jer imuni odgovor ima zadatak da ubije sve ćelije tumora dok s druge strane
maligni tumori rastu veoma brzo i zbog toga rast tumora jednostavno nadmaši
imuni odgovor. Imuni odgovor protiv tumora može biti slab jer su mnogi
tumorski antigeni veoma slabo imunogeni, zbog toga što se vrlo malo razlikuju
od sopstvwnih antigena.
Tumori koji rastu takođe razvijaju mehanizme izbegavanja imunog sistema
(slika 3). Neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada
imunog sistema, takve tumore nazivamo '' Varijante koje su izgubile antigen
'' . Ukoliko izgubljeni antigen nije uključen u održavanju malignih osobina
tumora, takvi tipovi tumorskih ćelija nastavljaju da rastu, a shodno tome
takvi tumori nastavljaju da se šire. Drugi tumori pak prestaju da iskazuju
MHC molekula klase I pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama.
Pošto NK ćelije prepoznaju ćelije kojima nedostaju MHC molekuli klase
I, oni mogu da ubiju samo one tumore koji ne eksprimiraju ove molekule.
Sami tumori takođe mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imuni odgovor
kakav je naprimer faktor tansformacije rasta beta.
Slika 3. Načini kako tumori izbegavaju imuni odgovor
Imunodijagnostika tumora
Pre i u toku primene terapije bolesnicima sa malignitetima se odredjuje
broj, imunofenotipske karakteristike i funkcija limfocita i drugih ćelija
u perifernoj krvi, limfnim čvorovima, mononuklearnim infiltratima tumora.
Imunodijagnostika obuhvata i odredjivanje tumorskih antigena na tumorskim
ćelijama.
1.Ćelijske karakteristike
Kvantifikovanje i imunofenotipizacija
Kvantifikacija različitih subpopulacija limfocita vrši
se detekcijom skupine antigena diferencijacije (cluster of differentiation,
CD) na membrani pomoću specifičnih monoklonkih antitela (mAt) koja mogu
biti neobeležena, nativna, ili obeležena fluorescentnom bojom.
Imunofenotipizacijom se pored pripadnosti subpopulaciji
i relativnog broja odredjuju i druge karakteristike jedne subpopulacije,
kao što su zrelost i aktivacija.Na jednoj ćeliji se pomoću različitih
mAt mogu detektovati istovremeno i do četiri različita površinska i/ili
intraćelijska antigena u koliko su obeležena različitim fluorescentnim
bojama. Ove analiza se vrše mikroskopom sa UV lampom ili aparatom za protočnu
citometriju (FACS – fluorescence activated cell sorter).
Funkcionalni testovi
Proliferativni odgovor na in vitro stimulaciju
- Test limfocitne transformacije (TLT) koristi se za procenu proliferativnog
odgovora na opšte mitogene ili, redje, na spečifine tumorske antigene.
Metode koje se koriste su mitotski indeks (morfološka metoda), ugradnja
3H-timidina (izotopska metoda), MTT (kolorimetrijska metoda). Opšte proliferativne
sposobnost T ćelija se procenjuje in vitro stimulacijom biljnim mitogenima,
fitohemaglutininom (PHA) i konkavalinom A (ConA). T ćelijska proliferacija
zahteva interakciju sa drugom ćelijom koja ispoljava antigen u sklopu
“antigen:MHC kompleksa” klase I (za CD8+) ili klase II (za CD4+). CD8
T ćelije proliferišu na specifične
kraće peptide poreklom od intraćelijskih tumorskih antigena, dužine 8-10
a.kis., vezane za MHC I na samim tumorskim ćelijama kao MAGE 1,3, Mart
1 i tirozinaza, poreklom iz melanoma, p 53, MUC 1 i Her-2/neu, poreklom
iz karcinoma dojke, E6 i E7 poreklom iz karcinoma
cerviksa uterusa, a a neophodna je aktivacija preko CD28 kostimulativnog
molekula. CD4+ T ćelije proliferišu u kontaktu sa dužim peptidnim tumorskim
antigenima, od 12 do 35 amino kiselina, ekstraćelijskog porekla, eksprimiranih
u sklopu MHC II na APĆ. To su, na pr. epitopi u sklopu tirozinaze kod
malignog melanoma ili Her-2/neu antigena kod carcinoma dojke. Aktiviranje
preko CD40Lje kritično za proliferaciju. Opšta proliferativna sposobnost
B ćelija procenjuje se in vitro stimulacijom mitogenima (PWM za T-ćelijski
zavisnu B ćelijsku stimulaciju, stafilokoknim proteinom (SpA) za T-ćelijski
nezavisnu stimulaciju) ili specifičnim antigenima (tumorski antigeni).
Učestalost specifičnih T ili B ćelija odredjuje se testom limitirane dilucije
(limiting dilution assay – LDA).
Citotoksičnost prema ciljnim tumorskim ćelijama - Test
citotoksičnosti je najjednostavniji i najbrži bioesej za procenu sposobnosti
ubijanja ciljnih ćelija obeleženih radioaktivnim 51-hromom, od strane
citotoksičnih ćelija, preko otpuštenog radioaktivnog hroma iz ubijenih
ciljnih tumorskih ćelija. U NK ćelijskom citotoksičnom testu koriste se
tumorske ćelije: K562 (osetljive), Daudi (slabo osetljive), Raji (rezistentne).
Test može biti radioizotopski zasnovan na merenju otpuštanog 51-hroma
iz prethodno obeleženih tumorskih ćelija, ili kolorimetrijski, u kome
se odredjuje otpušteni intraćelijski enzim (LDH) iz liziranih tumorskih
ćelija. Ovim testovima se primarno odredjuje nekroza izazvana sekrecijom
perforina. Ovaj tip testa se koristi i za CD8 T ćelijsku citotoksičnost.
Makrofagi preko lizozimskih enzima deluju citotoksično. NK, T ćelije i
makrofagi mogu ubijati tumorske ćelije i apoptozom koja nastaje vezivanjem
Fas liganda na citotoksičnoj za Fas molekul na ciljnoj ćeliji, vezivanjem
TNFa i LTa za TNF Rc I na tumorkim ćelijama, delovanjem granzima B, kao
i dejstvom slobodnih radikala. Apoptoza se detektuje na protočnom citometru
obeležavanjem DNK
u ćelijama aneksinom ili propidijum jodidom ili obeležavanjem nastalih
DNK fragmenata imunofluorescentno markiranim nukleotidima u TUNEL testu.
Morfološke promene karakteristične za apoptozu, kao što je kondenzacija
hromatina ili apoptotična telašca, mogu se detektovati na svetlosnom ili
elektronskom mikroskopu. Apoptoza se može odrediti elektroforezom nastalih
DNK fragmenata.Makrofagi mogu da usmrte tumorsku ćeliju i azot monoksida
(NO). Prisustvo NO u makrofagima odredjuje se pomoću Greivess-vog reagensa.
ćelije koje poseduju Rc za Fc fragment IgG (Fcg), kao NK, CD8 ćelije i
makrofagi, mogu ubiti ciljnu tumorsku ćeliju obloženu IgG antitelima mehanizmom
nazvanim “antitelima posredovana ćelijska citotoksičnost” (ADCC). In vitro
dodavanjem razblaženog seruma bolesnika, koji sadrži IgG, ciljnim tumorskim
ćelijama, a zatim i limfocita, može se izazvati i proceniti ADCC preko
otpuštenog radioaktivnog hroma ili kolorimetrijskom metodom.
Fagocitoza - Monociti imaju sposobnost fagocitoze. Za
procenu fagocitne sposobnosti monocita koristi se test sa česticama kvasca
obojenim neutral crvenom bojom koje monociti ingestiraju. Na taj način
se odrdjuje broj fagocitujućih monocita, a preko broja partikula kvasca
po monocitu i kapacitet tj. indeks fagocitoze.
2. Solubilni produkti
U imunodijagnostici odredjuje se klasa i kolicina imunoglobulina tj.
antitela (At) koja je proporcionalna broju i funkcionalnosti B ćelija,
kao i koncentracija citokina u serumu, posle in vitro indukovane produkcije
i unutar samih limfocita, što ukazuje na citokinski profil. A Imunoglobulini
- Opšti nivo gama globulina se dobija elektroforezom seruma i procenom
gamaglobulinske frakcije. Jedino B ćelije produkuju imunoglobuline i nivo
specifičnih klasa serumskih imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD i IgE,
ukazuje na funkcionalni kapacitet B ćelija.
3. Metode određivanja tumorskih antigena
A Opšte metode
a) Genetska metoda – Izolacija gena koji kodira tumorski antigen
dobija se izolacijom iRNK iz tumorske Ćelije koja se zatim pretvara u
cDNK, klonira u cDNK vektoru i zatim se može ispoljiti transfekcijom u
fibroblaste.
b) Biohemijska metoda –Tumorski antigeni vezani za molekule MHC
klase I ili II izoluju se prečišćavanjem na imunoafinitetnim kolonama,
pri niskim pH vrednostima. Zatim se reverznom tečnom hromatografjom pod
visokim pritiskom (HPLC- high pressure liquid chromatography).
c) Ćelijska metoda (CTL) – poznati peptidni tumorski antigeni
eksprimiraju se in vitro na APĆ i stimulacijom T ćelija dovode do proliferacije
specifi_no senzibilisanih limfocita.
d) Imunohistohemijska metoda identifikuje tumorske antigene na
isečcima tumorskog tkiva pomoću specifičnih mAt.
B Metode za odredjivanje tumorskih antigena u serumu
Tumorski antigeni u serumu odredjuju se preko RIA kompetitivnom analizom
pomoću obeleženog At, u tečnoj sredini ili vezanog za čvrstu podlogu,
na pr. epruvetu, staklene perle itd. Markirajući reagens, najčešće antitelo,
je radioaktivno obeležen, obično 125I. Kada se meri vezani obeleženi markirajući
antigen, signal (broj otkucaja u minuti) iz obeleženog reagensainverzno
je povezan sa koncentracijom neobeleženog antigena u uzorku. Količina
antigena u uzorku se odredjuje poredjenjem vezane radioaktivnosti sa standardnom
krivom. CEA i AFP su tumor asocirani antigeni koji se najčešće odredjuju
u serumu bolesnika sa različitim malignitetima. CEA su mucini koji potiču
od maligno transformisnih ćelija sa podtipovima koji su specifični za
odredjene vrste tumora:
CA-15-3 za karcinomom dojke, CA- 19-9 za karcinomom pankreasa, CA 50 za
karcinoma debelog creva, CA-125 za karcinomom jajnika. Povišen titar AFP
povezan je sa malignitetima pankreasa i jetre.
4. In vivo kožni testovi
Kožni testovi kasne preosetljivosti (Tip IV preosetljivost) veoma su
korisni u proceni ćelijske imunosti jer reaktivnost na neki antigen ili
grupu antigena predstavlja opšti nivo imunokompetentnosti, a nemogućnost
reagovanja na bateriju čestih kožnih antigena ukazuje na anergiju.
A) Kožni testovi sa već poznatim antigenima (tetanusni toksin,
difterija, streptokok, PPD,
kandida, trihofiton, Proteus mirabilis) omogućavaju merenje lenjirom najveće
dimenzije i eritema i induracije posle 24, 48 h i 72 h.
B) Kožni testovi sa antigenima kancerskih vakcina (sintetski
analozi tumorskih antigena MAGE, MART1, tirozinaze) koji indukuju T ćelijski
imunski odgovor primenjuju se u toku terapije vakcinama da bi se procenio
stepen indukovane specifične imunosti na primenjeni antigen.
Imunološki pristup u terapiji malignih tumora
Imuna terapija malignih tumora ima za cilj da pacijentima obezbedi efektorske
mehanizme antitumorskog odgovora (antitela i T ćelija), ima ulogu u aktivnoj
imuniizaciji pacijenata protiv tumora koje imaju i stimulišu sopstveni
antitumorski imuni odgovor pacijenta. Za sada tretman diseminovanih tumora
(koji se nemogu hirurški otkloniti) bazira se na hemioterapiji i zračenju,
ali ovi postupci dokazuju štetna dejstva na normalna tkiva. Pošto je imuni
odgovor visoko specifičan već dugo postoji nada da bi se tumor-specifična
imunost mogla koristiti da se tumori otklone selektivno bez povređivanja
pacijenta. Jedna od najranijih strategija za imuno terapiju tumora zasnivala
se na različitim oblicima pasivne imunizacije, tokom koje su efektorski
molekuli ćelije ubrizgavani pacijentima obolelim od malignih
tumora. Monoklonska antitela protiv različitih tumorskih antigena,
često vezana za potentne toksine, isprobana su u različitim malignim tumorima.
Antitela se vezuju za antigene tumora i aktiviraju efektorske mehanizme
domaćina, kao što su fagocitoza ili sistem komplemenata, ili isporučuju
toksine u tumorske ćelije. Jedno takvo antitelo protiv produkata FER2/neu
onkogena, koji je prekomerno eksprimiran u nekim malignim tumorima dojke,
odobren je za kliničku upotrebu. Antitela specifična za CD20 molekul koji
je iskazan na B ćelijama koriste se za tretman tumora B ćelija obično
u kombinaciji sa hemioterapijom. Pošto CD20 molekul nije iskazan na matičnim
ćelijama hematopoeze, normalne B ćelije se obnavljaju nakon završetka
tretmana ovim antitelom. T limfociti mogu biti izolovani iz krvi ili tumorskih
infiltrata pacijenta umnoženi u kulturi uz pomoć faktora rasta i ubrizgani
u istog pacijenta. Takve T ćelije pretežno su tumor specifični CTL koji
prepoznaju tumor i uništavaju ga. Ovaj pristup nazvan ‘adoptivna ćelijska
imuno terapija’’, isproban je u više metastatskih malignih tumora, ali
rezultati su varirali među pacijentima i različitim tumorima.
Slika 4. Strategije za stimulaciju antitumorskog imunog odgovora.
Mnoge nove imuno terapije tumora zasnivaju se na stimulaciji imunog odgovora
samog domaćina protiv tumora. Jedan način za stimulisanje imunog odgovora
protiv tumora je da se pacijnti vakcinišu sopstvenim tumorskim ćelijama
ili antigenima tih ćelija. Vakcine mogu biti primenjene kao rekobinantni
proteini sa adjuvansima. U poslednje vreme učestalo je gajenje dendritskih
ćelija iz pacijenata, izlaganje dendritskih ćelija tumorskim ćelijama
ili antigenima tumora i korišćenje tih dendritskih ćelija kao vakcine.
Dendritske ćelije koje nose antigene tumora trebalo bi da imitiraju normalan
put unakrsne prezentacije i da stvore CTL odgovor protiv tumorskih ćelija.
Drugi pristup vakcinaciji koristi plazmide koji sadrže komplementarnu
DNK koja
kodira tumorski antigen. Injekcija plazmida dovodi do eksprimiranja cDNK
u ćelijama domaćina koje preuzmu plazmid uključujući APĆ. Ćelije domaćina
produkuju antigen tumora i indukuju specifični odgovor te ćelije. Problemi
u identifikaciji imunogenih antigena tumora i razvijanju efikasne vakcine
pokazali su da bi najbolja terapijska strategija trebala da omogući pacijentu
da oformi sopstveni tumor specifični imuni odgovor i da se u skladu sa
tim dizajnira terapija koja bi takav imuni odgovor optimizovala. Jedan
način pristupa za postizanje tog cilja jeste onaj kojim se pacijenti tretiraju
citokinima koji stimulišu imuni odgovor. U jednom od pristupa gen za citokin
može biti eksprimiran u tumorskoj ćeliji korišćen za imunizaciju pacijenata
(slika 4). Na ovaj način se teži da odgovor T ćelija protiv tumora bude
pojačan. Isti princip predstavlja osnovu eksperimentalnih studija u kojima
se kostimulator B7 iskazuje na ćelijama tumora, te se tumorske ćelije
koje ekprimiraju B7 koriste kao tumorske vakcine. Eliminacijom normalnih
inhibitornih signala jedna je od interesantnih ideja za pospešivanje imunog
odgovora od strane domaćina protiv tumora. U nekim animalnim modelima
blokiranje inhibitornog receptora T ćelija CTLA4 dovelo je do jakog imunog
odgvora protiv presađenih tumora. Mnoge nove strategije za stimulisanje
antitumorske imunosti bazirane su na unapređenju našeg razumevanja aktivacije
i regulacije limfocita te predstvaljaju racionalana pre nego iskustvena
strategije.
L I T E R A T U R A
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. Osnovna imunologija funkcionisanje
i poremećaji imunskog sistema, drugo obnovljeno izdanje. Data Status,
Beograd 2006-2007.
• Kayser. Color atlas of microbiology and immunology. Thieme 2005.
• Gordana Konjević. Imunodijagnostika i Imunoterapija malignih oboljenja.
www. belimantilinfo.com
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
Besplatni
Seminarski Radovi
|