KAVASAKI SINDROM
Uvod i istorijat
Kavasaki sindrom, koji se još naziva i Kavasaki bolešću ( Skraćeno KD,
Kawasaki disease) predstavlja akutni sistemski vaskulitis malih i srednjih
arterija čitavog tela uključujući koronarne arterije koje ishranjuju srčani
mišić. Nazivamo je još i Mukokutanim sindromom limfnih čvorova jer zahvata
i limfne čvorove, kožu, i sluznice grla, nosa i usne duplje
Japanski pedijatar po kome je ova bolest dobila ime, dr Tomisaku Kavasaki
, opisao je još početkom 1961. slučaj četvorogodišnjeg deteta sa neobičnom
bolešću koja se prezentovala osipom i groznicom. Tokom narednih 6 godina
dr Kavasaki je zabeležio oko 50 sličnih slučajeva, i prve radove je publikovao
na japanskom jeziku 1967. ,a na engleskom 1974. godine. Engleski prevodi
japanskih publikacija iz 1967. Postali su dostupni tek 2002. godine. Postoje
i podaci iz pedesetih godina XX veka koji navaode postojanje bolesti slične
simptomatologije, ali konkretnih zabeleški pre 1950.godine. Kako bi odgovorili
na pitanje kada se Kavasaki sindrom prvi put pojavio u Japanu, pojedini
istraživači pogledali su baze podataka Univerzitetske bolnice u Tokiju
izmedju 1940. I 1954. Od 7618 prijema dece u bolnicu u tom periodu, oni
su pretraživali 15 različitih dijagnoza koje su se manifestovale osipom
i groznicom. Pronadjeno je 144 slučaja koji su se poklopili sa ovim kriterijumima,
a od njih samo 5 su imali kliničke manifestacije koje danas prepozajemo
kao Kavasaki bolest (ni jedan od ovih 5 slučajeva nije bio pre 1950. godine).
Jednu od glavnih predmeta debate u Japanu šezdestih godina o ovom sindromu
predstavljalo je pitanje da li oboljenje koje je opisao dr Kavasaki bilo
na bilo koji način povezano sa odredjenim kardijalnim komplikacijama koje
su usledile i bile zabeležene u pojedinim slučajevima. Patolog Noboru
Tanaka i pedijatar Takajiro Jamamoto osporili su tvrdnju samog Kavasakija
da bolest nema dugoročnih sekvela.
Slika br.1 dr Kavasaki, po čijem imenu bolest nosi naziv
Ova kontroverza je razrešena konačno 1970. godine , kada je sprovedena
istraga na nacionalnom nivou kojom je identifikovano autopsijama desetoro
dece koja su umrla usled komplikacija aneurizmi koronarnih arterija nakon
preležane Kavasaki bolesti(4). Kada je rad Tomisaku Kavasakija objavljen
konačno na engleskom jeziku 1974. godine, uveliko je bila poznata veza
izmedju samog sindroma i vaskulitisa koronarnih arterija koji prethodi
formiranju aneurizmatskih proširenja.
Kavasaki sindrom je kao nezavisan entitet prepoznat je od i strane Meliša
i Hiksa pri Univerzitetu Havaja, početkom sedamdesetih(5). Ovi istraživači
su takodje prepoznali iste grupe simptoma i znakova ove bolesti, ali su
usmerili svoja istraživanja na sterilnu piuriju i uretritis kao i inflamaciju
malih i velikih zglobova. Sve ovo javljalo se kod oko trećine pacijenata.
Godine 1973. Landig i Larson retrospektivno su utvrdili autopsijom jednog
slučaja iz 1971.da je reč o ovom oboljenju.
Sličnost izmedju ovog sindroma i infantilnog nodoznog poliarteritisa bila
je očigledna ovim istraživačima, kao i Tanaki nešto ranije.
Slučajevi infantilnog nodoznog poliarteritisa u Zapadnoj Evropi prvi put
su zabeleženi početkom XIX veka. A ono što zaokuplja pažnju današnjih
naučnika je da li su infantilni nodozni poliarteritis i Kavasaki sindrom
deo kontinuuma jedne iste bolesti, tako da je klinički slabiji oblik Kavasaki
sindroma bivao maskiran nekim drugim bolestima kao što su Rubeola i šarlahna
groznica . Ili , je sindrom kao zasebni entitet pojavio se u Japanu, odakle
se proširio na Havaje (gde najjčešće pogadja decu Azijsko-Američkog porekla).
Dijagnoza
Priroda Kavasaki sindroma je samolimitirajuća, što znači da se znaci
i simptomi bolesti razvijaju tokom 10 dana oboljevanja, i nakon toga postepeno
spontano povlače (čak i bez prisustva specifične terapije u većem delu
slučajeva). Aneurizme koronarnih arterija se jave u 20 do 25 % slučajeva,
ali ono što zaabrinjava jeste da se one tiho i bez klinički evidentnih
znakova razvijaju i njihovo prisustvo može biti uočeno tek godinama nakon
oboljenja kada nastupi smrt od miokardijalnog infarkta. Zato je bitno
da velike doze intravenskog imunoglobulina (IVIG) date u prvoj nedelji
od pojave groznice u visokom procentu sprečavaju nastanak ovih aneurizmi
u ovoj bolesti.
Kavasaki bolest se trenutno dijagnostifikuje na osnovu kliničkih znakova
i simptoma prema panelu koji je stvoren u svrhe epidemioloških analiza
u Japanu. Specifični laboratorijski test nepostoji. Dijagnoza se potvrdjuje
ukoliko povišena telesna temperatura postoji pet ili više dana, i ako
najmanje četiri od pet dole navedenih simptoma i znakova postoje uz uslov
da je bilo koja druga bolest koja može izazvati sličnu simptomatologiju
prethodno isključena:
1. bilateralni ne-supurativni konjiktivitis
2. promene na mukoznim membranama gornjeg respiratornog trakta u vidu
crvenila grla, zahvaćene sluzokoža usne duplje i jezik (jagodičast jezik),
i suve ispucale usne.
3. polimorfni osip, prevashodno na trupu.
4. promene na ekstremitetima (periferni edemi, periferni eritemi, periungualna
deskvamacija ili generalizovana deskvamacija)
5. cervikalna adenopatija
Slika br.2 Karakteristike Kavasaki bolesti :
A. Bilateralni ne-eksudativni konjuktivitis, B . Jagodičast jezik na kom
je uočljiv gubitak filiformnih papila,dok fungiformne perzistiraju , C.
Eritematozne ispucale usne, D. Unilateralno povećanje jugulodigastričnog
limfnog čvora, E. Eritematozni osip, F. Eritem stopala sa prisutnim edemom
dorzalnog dela , G. Periungualna deskvamacija prstiju na nogama.
Mnogi se naučnici slažu da bi trebalo koristiti širu definiciju od ove,
kako bi sva deca koja bi mogla imati benefit od IVIG terapije mogla biti
uspešno identifikovana.
U mnogim slučajevima navedeni klinički kriterijumi nisu prisutni svakog
dana. Nedostatak specifičnih i dovoljno senzitivnih testova zato danas
predstavlja najveću prepreku ka identifikovanju svih obolelih. Najveći
izazov kliničarima stoga predstavlja isključivanje iz diferencijalne dijagnoze
bolesti koje liče na Kavasaki sindrom ali zahtevaju potpuno drugačiji
terapijski pristup( kao što su bolesti uzrokovane stafilokoknim ili streptokoknim
infekcijama recimo). U obzir pri diferncijalnoj dijagnozi mogu doći i
Juvenilni idiopatski arthritis ili trovanje živom. (11,12)
Pored opasnosti da se Sindrom ne otkrije, postoji i sledstveno tome mogućnost
da drugo oboljenje usled maskiranja bude greškom prepoznato kao Kavasaki
bolest. Kliničari koriste danas specifične markere inflamacije i druge
testove kako bi se odlučili u koristi Kavasaki bolesti kada postoje groznica
i osip kao simptomi. Povišeni C reaktivni protein i sedimentacija eritrocita,
krvna slika koja
pokazuje znake normocitne anemije ili trombocitoze, niski nivoi serumskih
albumina i testovi koji ukazuju na smanjenu fukciju jetre usled inflamacije
i Leukocitarna formula mogu pomoći lekaru da potvrdi dijagnozu Kavasaki
sindroma. Takodje ponekad može biti koristan i Elektrokardiogram koji
može da ukaže na znake ventrikularne disfunkcije ili redje aritmije usled
miokarditisa.
Specifičnosti ovog sindroma koji mogu lako zavarati lekare su : sterilna
piurija (koja se može povezati ne retko sa infekcijama urinarnog trakta)
ili pleocitoza cerebrospinalne tečnosti ( pogrešno povezana sa aseptičnim
meningitisom recimo, lumbalnom punkcijom se može lako potvrditi ili isključiti)
, osip takodje može biti greškom shvaćen kao reakcija na lek ili posmatran
kao posledica virusne infekcije, dok cervikalna adenopatija obično bude
protumačena kao bakterijski adentitis.
Slika br 3. Pristup diferencijalnoj dijagnozi pri sumnji na Kavasaki bolest.
Poslednjih godina u stručnim krugovima razvio se koncept pod nazivom
(atipična) Kavasaki bolest, ili nekompletna-kako se još naziva o čemu
je bilo reči još u istraživanjima krajem osamdesetih godina prošlog veka.
Pod ovu novu kategoriju spadaju pacijenti koji imaju groznicu koja traje
minimalno 5 dana, imaju najmanje 2 od 5 navedenih simptoma Sindroma i
laboratorijiskie nalaze koji potvrdjuju tešku sistemsku infekciju ali
bez moguće racionalne potvrde prirode bolesti. Treba dodati da pojedini
iskusniji kliničari takodje ubrajaju u ovu bolest pacijente čiji ehokardiogram
potvrdjuje prisustvo koronarnih abnormaliteta i imaju znake inflamatorne
bolesti uprkos nedostatku klasičnog poklapanja kliničke slike sa simptomima
(na umu treba imati da čak pet pacijenata iz prvobitne serije od pedeset
obolelih od Kavasaki bolesti ne bi bilo dijagnostifikovano na ovaj način).
Shavatanje važnosti IVIG terapije koja je visoko efektivna u ovoj bolesti
donelo je novu opciju koju lekari kao dijagnozu svakako moraju razmatrati
ukoliko se susretnu sa problemom nejasne prirode koji izaziva osip i visoku
telesnu temperaturu-groznicu. (10)
Epidemiologija
Do sada je prisustvo Kavasaki sindroma primećeno u svim rasnim grupama
i etničkim zajednicama medju svim pedijatrijskim uzrastima, mada činjenica
je da su preko 85% obolelih bila deca mladja od 5 godina starosti. Deca
starija od 8 godina i mladja od uzrasta od 6 meseci vrlo retko su oboljevala,
ali su značajno više bili ugroženi od komplikacija koronarnih arterija.
Godišnje učestalosti ovog sindroma medju decom uzrasta do 5 godina variraju
od 3 u Južnoj Africi do 150 na 100.000 u Japanu. U Ujedinjenom Kraljevstvu
taj broj iznosi 8 dok u Sjednijenim Državama je 17-oro deca na 100.000
godišnje, na Havajima medju decom Japansko američkog porekla taj broj
je vrlo sličan kao u samom Japanu, 134.
Mnoge studije su uspele da dodju do interesantnih podataka, tako da je
uočeno prisustvo raznih faktora rizika u okolini koji predisponiraju Sindromu,poput
izloženosti osveživačima vazduha i prostora ili sveže opranim tepisima.
Ipak ove rezultate treba uzimati sa rezervom jer druge studije nisu uspele
da ih sa konstantnošću potvrde.
Etiologija
Uzrok Kavasaki bolesti ostaje do danas nepoznat. Medjutim jasno da se
radi o infektivnom uzročniku prema sledećim jasno utvrdjenim činjenicama:
-postoje sezonski pikovi u zimskim i prolećnim mesecima u mnogim geografskim
područjima, a 70ih i 80ih godina XX veka u pojedinim geografskim područjima
bilo je i pojava epidemija
-najjveća incidencija je kod male dece. Slučajevi kod odraslih i dece
mladje od 3 meseca su izuzetno retki ; a to ukazuje na priustvo transplacentarnih
antitela koja štite odojčad i postojanje stečenog imuniteta kod odraslih
kao posledice asimptomatskih infekcija.
-postojanje rekurentih infekcija (3-5 % u Japanu) može ukazati na više
uzročnika koji izazivaju isto oboljenje, ili, što je i verovatnije, da
je u pitanju neadekvatno aktiviranje sekundarnog imuniteta
-konačno, mnoge kliničke manifestacije ovog oboljenja upravo potsećaju
na slična infektivna, kao što su šarlahna groznica ili infekcije adenovirusnima.
Nakon 30 godina potrage za infektivnim uzročnikom Kavasaki bolesti, nije
ostalo ništa osim podugačke liste odbačenih mogućih patogena. U početku
se pokušalo sa izolacijom mogućeg agensa iz telesnih tečnosti ugroženih
i standardnom životinjskom inokulacijom . Kasnije molekularnim metodama
za detekciju pojedinih amino kiselina koje bi bile agent-specifične u
uzorku pacijenata nije bilo uspeha. Hipoteza da se baketrijski toksini
ponašaju kao superantigeni koji okidaju kaskadu dogadja koja vodi kao
Kavasaki sindromu bila je predmet stručne diskusije. Poslednji pokušaji
uz nove molekularne tehnike u proteomiji i detekciji nukleinskih
kiselina i neki savremeni metodi u bliskoj budućnosti mogli bi biti
od pomoći u identifikaciji agenta.
Patologija i Imunopatogeneza
Sistemski vaskulitisi zahvataju zidove krvnih sudova (arterijskih i
vesnskih) u čitavom organizmu, i mogu biti klasifikovani prema vrsti ćelija
uključenih u zapaljenski proces i tipu tkivnog oštećenja koje posledično
nastaje u zidu krvnog suda. U ovakvoj klasifikaciji Kavasaki sindrom se
smatra nekrotizirajućim vaskulitisom ( zajedno sa Vegenerovom granulomatozom,
nodoznim poliarteritisom i Henoh Šolajnovom purpurom). Dalje ovu bolest
možemo svrstati u vaskulitise krvnih sudova srednje veličine jer zahvata
male i srednje velike krve sudove , ne veće od 100 µm . Poput drugih sistemskih
vaskulitisa iz iste grupe ( Čurg Štraus sindrom ili Vegenerova granulomatoza)
, KD nije povezan sa anti neutrofilnim anti telima ( ANCA).
Malobrojnost materijala za proučavanje poprilično nas ograničava da shvatimo
patološke promene pri vaskulititsu u samom KS. Iako Kavasaki bolest kao
i adultni nodozni poliarteritis mogu dovesti do formiranja aneurizmi arterija
koje ishranjuju srčani mišić, njihovi histopatološki procesi se poprilično
razlikuju. U Kavasaki sindromu koronarne arterije predstavljaju bitno
predilekciono mesto za promene u zidu krvnog suda, a način na koji dolazi
do inflamacije u njemu pre svega uključuje CD8 pozitivne T ćelije i makrofage
sa vrlo malo fibrinoidne nekroze i polimorfonukleara. Javlja se i povećana
vaskularna permeabilnost kao posledica visokih koncentracija faktora rasta
endotelnih ćelija( VEGF), zbog čega se javlja i edem u zidu suda.
Najranija promena u zidu krvoga suda je akumulacija mononuklearnih ćelija
( markofaga, monocita, T ćelija). Transmuralna inflamacija započinje kada
se inflamatorni infiltrati iz adventicije i lumena spoje u mediji zida
suda. IgA sekretujuće plazma ćelije tada su takodje prisutne kako inflamatorni
proces odmiče, pri čemu konačno dolazi do formiranja aneurizme usled destrukcije
medije.
Pretpostavlja se da učešće u ovom procesu imaju i enizimi metaloproteinaze
(MMP). U akutnim formama KD oni su uspešno imunolokalizovani u arterijskim
zidovima na mestima inflamacije, i to MMP2 i MMP9 pod klase naročito.
Takodje autopsijom zahvaćenih arterija uočeni su procesi formiranja trombusa,
sa i bez rekanalizacije, kao i miointimalna proliferacija sa zadebljanjem
intime a istanjenjem i fibrozom medije.
Jedan od ključnih momenata u odvijanju Kavasaki bolesti jeste aktiviranje
imunog sistema, i koncentrisanje različitih protoinflamatornih medijatora
poput citokina i hemokina ( Interleukini 1, 6, i 8 i TNF alfa značajno
se povećavaju u trenutku akutne faze Sindroma) . Potvrda bitne uloge monocita
i makrofaga jeste njihov pronalazak pri biopsiji uzoraka kože obolelih
u akutnoj fazi Kavasaki bolesti, ali i u zidovnima krvnih sudova pri autopsijama
preminulih pacijenata. Američka naučnica En Rouli sa svojim kolegama došla
je poslednjih godina u istraživanju do interesantnih podataka o važnosti
IgA antitela pri imunom odgovoru u Kavasaki bolesti, što ukazuje na verovatan
ulazak patogena preko respiratornog sistema, nakon čega on aktivira oligoklonalne
imunoglobuline klase A. CD8 pozitivne T ćelije infiltriraju tkivo ovih
pacijenata poput plazma IgA sekretujućih ćelija pronadjenih kod dece preminule
od fulminantnih virusnih infekcija respiratornog sistema (u obe grupe
pronadjeno je mnoštvo inflamatornih nodusa na plućima pomoću CT-a što
ukazuje sa velikom verovatnoćom na respiratorni put ulaska patogena takodje.
Terapija
Terapija Kavasaki sindroma može se podeliti u sledeće kategorije, u
zavisnosti od toga šta želimo da postignemo:
1. Inicijalna terapija
2. Terapija prerzistentnih i rekrudescentnih groznica
3. Terapija kardiovaskularnih komplikacija
Inicijalna terapija – japanski naučnici su 1983.godine
uočili da deca sa Kavasaki sindromom tretirana IVIG imaju brži oporavak
od groznice i da u manjem broju razvijaju abnormalitete koronarnih arterija
nego kontrolne grupe u tom periodu. Drugi centar za istraživanja u SAD
je pokazao da deca tretirana i sa IVIG i sa visokim dozama aspirina su
imala znatno niže inflamatorne markere i brži oporavak od groznice od
dece tretirane samo visokim dozama aspirina (na ehokardiografskim studijama
dokazano je da sedam nedelja nakon tretmana 15 % dece tretiranih samo
aspirinom razvija koronarne abnormalitete, za razliku od samo 3 % pri
kombinovanoj terapije aspirina i IVIG).(30,31)
Studije koje su usledile učvrstile su terapiju IVIG kao zlatni standard
u Kavasaki bolesti. Jedna doza od 2g/kg telesne mase IVIG i.v. u toku
10 – 12 časova danas predstavlja standardnu terapiju u SAD, Evropi, Australiji
i mnogim delovima Azije.
O potentnosti i efikasnosti IVIG – terapije govore i pojedini izveštaji
evropskim naučnika koji su utvrdili da benefit od ove terapije je moguć
čak i ako se ona da 10 dana od početka simptoma. Minorna neželjena dejstva
i neželjene reakcije na IVIG su izuzetno retka a variraju od povišene
telesne temperature, i hipertenzije do drhtavice. Mehanizam dejstva IVIG-a
i danas je nepoznat, iako postoje teroije koje spekulišu o cross-link-u
Fc gama 2 i Fc gama 3 receptora na makrofagima, koji indukuju imune inhibitorne
receptore, blokirajući interakciju između endotelnih ćelija i NK ćelija,
kao i selektivnom indukcijom interleukin 1- receptorskih antagonista i
interleukina 8, vezivanju za komponente komplementa, i omogućavanju specifičnih
antitela da reaguju sa izazivajućim agensom, odnosno toksinom. In – vitro
dokazi ukazuju da IVIG blokira proliferaciju endotelnih ćelija i sintezu
adhezivnih molekula hemokina i citokina. (10,30)
Aspirin se koristi da smanji inflamaciju i spreči agregaciju trombocita,
iako nema efekta na razvitak aneurizmi. Trenutno visoke doze aspirina
(80-100 mg/ kg dnevno podeljeno u četiri doze) se koriste u akutnom inflamatornom
obliku bolesti. Kada pacijent postane afebrilan na 3 – 7 dana doze aspirina
polako se smanjuju na dnevne doze od 3-5 mg/kg. Antiagregaciona terapija
nastavlja se u nardenih 4-6 nedelja dok se koncentracija svih markera
zapaljenja ne vrati u normalu i utvrdi ehokardiografski izostanak oštećenja
na koronarnim arterijama. (32,33)
Terapija prerzistentnih i rekrudescentnih groznica
– 10- 15 % dece sa dijagnozom ovog sindroma koja su tretirana visokim
dozama aspirina i 2 g/kg IVIG imaće rekrudescentne i perzistentne groznice.
Studije su pokazale da deca koja ne postanu afebrilna nakon prve doze
IVIG su pred povećanim rizikom za nastanak aneurizmi koronarnih arterija.
Za ovu grupu pacijenata ni jedna studija nije utvrdila efikasnost bilo
kakve druge vrste terapije. Stoga bi kliničari prvo trebali da razmotre
ponovo dijagnozu ove bolesti, ukoliko se ona potvrdi, uobičajena praksa
je da se da ponovna doza IVIG-a od 2 g/ kg telesne mase. Ako povišena
temperatura i dalje perzistira druge opcije koje mogu biti uspešne u manjem
broju dece uključuju pulsnu intravensku terapiju metilprednizolonom (30
mg/ kg na 3 dana) i ciklofosfamidom sa prednizonom, ciklosporin, plazmafereza
i monoklonska antitela na TNF – alfa. (34)
Terapija kardiovaskularnih komplikaicija – ciljevi terapije
kod pacijenata koji su razvili aneurizme koronarnih arterija jesu sprečavanje
tromboze i miointimalne proliferacije koja vodi stenozi. Niske doze aspirina
(3-5 mg/kg dnevno) predstavljaju standard u terpaiji dece sa malim do
srednjim aneurizmama (manjim od 8 mm). Korišćenje drugih antiagregacionih
lekova (klopidogrel i tiklopidin) zajedno sa aspirinom, ili pojedinačno,
kod nekih pacijenata mogu biti korisni. Pojedinačna ispitivanja su neophodna
kako bi se utvrdila odgovarajuća uloga niskomolekularnih heparina, monoklonskih
imunoglobulina protiv trombocitnih Iib/IIIa receptora i varfarina u dugoročnom
tretiranju dece sa većim aneurizmama.
Bilo koji lek osim početne doze IVIG i aspirina trebalo bi eksperimentalno
razmotriti.
Kardiovaskularne komplikacije i dugoročne sekvele
Pored aneurizmi koje se javljaju kao sekvele u 20 – 25 % netretiranih
KD slučajeva istraživanja su uočila i druge komplikacije ovog sindroma:
miokarditis, perikarditis sa perikardijalnim izlivom, valvulitis (koji
pogađa 1 % pacijenata i najčešće je ograničen na mitralnu valvulu). Ehokardiografija
je senzitivna i pouzdana metoda da uoči aneurizme koronarnih arterija
u akutnim i subakutnim fazama bolesti. Ono što je dokazano je da su pacijenti
bez ehokardiografski uočenih aneurizmi, u akutnoj i subakutnoj fazi klinički
asimptomatski najmanje 10 godina nakon toga. 20 % pacijenata koji razviju
aneurizme u akutnoj bolesti razviće i stenozu koronarnih arterija i njima
može biti nakon toga potrebna tereapija miokardijalne ishemije uključujući
perkutanu transluminalnu angioplastiku, rotirajuću aterektomiju, bajpas
ili stent (možda čak i srčani transplantant). Iako je miokardijalna funkcija
suprimirana a kontraktilitet leve komore oslabljen, u toku akutne faze
bolesti miofilamentna destrukcija nije glavni mehanizam slabljenja jer
se koncentracije troponina ne povećavaju. Suprotno, srčana disfunkcija
sekundarna celulularnoj infiltraciji i edemu ili cirkulišućim miokardijalnim
depresantima (protoinflamatorni citokini) je moguća.
Modaliteti za dugoročno praćenje oštećenja koronarih arterija su:
Strukturne imidžing metode:
1. RTG angiografija
2. Intravaskularna ultrasonografija
3. MRI angiografija
4. Elektron zračni CT
Funkcionalne imidžing metode:
1. Dobutamin stres ehokardiografija
2. Transtorakalna ultrasonografija
3. Pozitron emisivna tomografija
4. Dipiridamol stres talijum 201 – monofoton emisivna kompjuterizovana
tomografija
Zaključak
Pitanje koje nam se postavlja zašto trideset sedam godina nakon prvog
opisa i izdvajanja Kavasaki sindroma kao jedinstvenog kliničkog entiteta
i dalje ne postoji veći pomak u razotkrivanju prirode same bolesti? Neke
otežavajuće okolnosti uključuju sledeće: nedostatak jasnog etiološkog
agensa učinio je klasifikaciju a sami tim i bazu za istraživanje nedovoljno
jasnom. Pitanje je I da li u ovoj bolesti odgovornost lekara i instituta
koji za domen imaju kardiovaskularna istraživanja, reumatološka ili infektivne
bolesti?
Da bi obuhvatili dovoljno statističkih podataka za istraživanje, skupe
i kompleksne interdisciplinarne studije su neophodne. Tokom godina mali,
nedovoljno moćni i kontrolisani studijski projekti koji su skrivali prave
tragove bili su publikovani. Istraživački rad bio je otežan i u samom
prikupljanju uzoraka (usled broja obolelih).
Iako su učinjeni veliki napori ka našem razumevanju i terapijskom pristupu
Kavasaki sindroma i njegovoj samoj prirodi, najveća pitanje i dalje ostaju
bez odgovora.
Količina u kojoj ovaj Sindrom eventualno doprinosi teretu adultnih kardiovaskularnih
bolesti je ozbiljna briga današnjih naučnika. Sve dok dijagnostički testovi
ne budu napravljeni mnoga deca će nastaviti da pate od preventibilnih
morbiditeta i mortaliteta usled nedostatka prave dijagnoze. Ono što bi
istraživačima trebalo da predstavlja fokus jeste konstrukcija dijagnostičkog
testa kojim bi mogla biti identifikovana sva deca kojima je neophodan
tretman. Ultimativni cilj istraživača o prevenciji ove bolesti je nešto
što će morati da sačeka otkriće samog uzročnika bolesti.
Literatura:
1. Kawasaki disease. American Heart Association. http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4634.
Accessed Dec. 19, 2010.
2. Burns JC, Kushner HI, Bastian JF, et al. Kawasaki disease: a brief
history. Pediatrics 2000;
3. What is Kawasaki disease? Kawasaki Disease Foundation. http://www.kdfoundation.org/forms/kdfbrochure.pdf.
Accessed Dec. 19, 2010.
4. Kosaki F, Kawasaki T, Okawa S, et al. [Clinicopathological conference
on 10 fatal cases with acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome].
Shonika Rinsho (Jpn J Pediatr) 1971.
5. Melish ME, Hicks RM, Larson E. Mucocutaneous lymph node syndrome in
the US. Pediatr Res 1974.
6. Landing BH, Larson EJ. Are infantile periarteritis nodosa with coronary
artery involvement and fatal mucocutaneous lymph node syndrome the same?
Comparison of 20 patients from North America with patients from Hawaii
and Japan. Pediatrics 1976.
7. Kushner HI, Bastian JF, Turner CL, Burns JC. Rethinking the boundaries
of Kawasaki disease. Perspect Biol Med 2003.
8. Kato H, Inoue O, Kawasaki T , Fujiwara H, Watanabe T, Toshima H. Adult
coronary artery disease probably due to childhood Kawasaki disease. Lancet
1992.
9. Burns JC, Shike H, Gordon JB, Malhotra A, Schoenwetter M, Kawasaki
T. Sequelae of Kawasaki disease in adolescents and young adults. J Am
Coll Cardiol 1996.
10. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC, et al. Treatment of Kawasaki
syndrome with intravenous gamma globulin.
a. Engl J Med 1986.
11. Stapp J, Marshall GS. Fulfillment of diagnostic criteria in Kawasaki
disease. South Med J 2000.
12. Treadwell T, Maddox R, Holman RC, et al. Investigation of Kawasaki
syndrome risk factors in Colorado. Pediatr Infect Dis J 2002.
13. From Wikipedia, the free encyclopedia. Kawasaki disease. Wikipedia.org
[homepage on the Internet]. [updated 21 December 2010]. Available from:
http://en.wikipedia.org/wiki/Kawasaki_disease
14. Rowley AH, Gonzalez-Crussi F, Gidding SS, Duffy E, Shulman ST. Incomplete
Kawasaki disease with coronary artery involvement.
J Pediatr 1987.
15. Stockheim JA, Innocentini N, Shulman ST. Kawasaki disease in older
children and adolescents. J Pediatr 2000.
16. Rosenfeld EA, Corydon KE, ShulmanST. Kawasaki disease in infants less
than one year of age. J Pediatr 1995.
17. Daniels SR, Specker B. Association of rug shampooing and Kawasaki
disease. J Pediatr 1991.
18. Meissner HC and Leung DYM. Superantigens, conventional antigens and
the etiology of Kawasaki syndrome. Pediatr Infect Dis J 2000.
19. Davis RL, Waller PL, Mueller BA, Dykewicz CA, Schoenberger LB. Kawasaki
syndrome: race-specific incidence rates and residential proximity to water.
Arch Pediatr Adolesc Med 1995.
20. Rowley AH, Shulman ST, Spike BT, Mask CA, Baker SC. Oligoclonal IgA
response in the vascular wall in acute Kawasaki disease. J Immunol 2001.
21. Pavle Budakov i saradnici ; Patologija za student stomatologije.
Univerzitet u Novom Sadu 2008.
22. M. Nola, I. Damjanov ; Patologija . Medicinska Naklada, 2008.
23. Jeanette JC. Implication for pathogenesis of patterns of injury in
small- and medium-sized vessel vasculitis. Cleveland Clin J Med 2003.
24. Yasukawa K, Terai M, Shulman ST, et al. Systemic production of vascular
endothelial growth factor and fms-like tyrosine kinase-1 receptor in acute
Kawasaki disease. Circulation 2002.
25. Jeanette JC, Sciarrorota J, Takahashi K, Naoe S. Predominance of
monocytes and macrophages in the inflammatory infiltrates of acute Kawasaki
disease arteritis. Pediatr Res 2002.
26. Senzaki H, Masutani S, Kobayashi J, et al. Circulating matrix metalloproteinases
and their inhibitors in patients with Kawasaki disease. Circulation 2001.
27. Fujiwara H, Hamashima Y. Pathology of the heart in Kawasaki disease.
Pediatrics 1978.
28. Maury CPJ, Salo E, Pelkonen P. Circulating interleukin-1 in patients
with Kawasaki disease. N Engl J Med 1988.
29. Freeman AF, Crawford SE, Finn LS, et al. Inflammatory pulmonary nodules
in Kawasaki disease. Pediatr Pulmonol 2003.
30. Furusho K, Kamiya T, Nakano H, et al. High-dose intravenous gamma
globulin for Kawasaki disease. Lancet 1984
31. Brogan PA, Bose A, Burgner D, et al. Kawasaki disease: an evidence
based approach to diagnosis, treatment, and proposals for future research.
Arch Dis Child 2002.
32. Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities
in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent
of salicylate dose. J Pediatr 1997.
33. Melish ME, Takahashi M, Shulman ST, et al. Comparison of low dose
aspirin vs. high dose aspirin as an adjunct to intravenous gamma globulin
in the treatment of Kawasaki syndrome. Pediatr Res 1992.
34. Wright DA, Newburger JW, Baker A, Sundel RP. Treatment of immune
globulin-resistant Kawasaki disease with pulsed doses of corticosteroids.
J Pediatr 1996.
35. Yutani C, Go S, Kamiya T, et al. Cardiac biopsy of Kawasaki disease.
Arch Pathol Lab Med 1981.
36. Iemura M, Ishii M, Sugimura T, Akagi T, Kato H. Long term consequences
of coronary aneurysms after Kawasaki disease: vascular wall morphology
and function. Heart 2000.
37. Kato H, Sugimura T, Akagi T, et al. Long-term consequences of Kawasaki
disease: 10–21-year follow-up study of 594 patients. Circulation 1996.
38. Akagi T, Kato H, Inoue O, Sato N, Imamura K. Valvular heart disease
in Kawasaki syndrome: incidence and natural history. Am Heart J 1990;
120: 366–72
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
Besplatni
Seminarski Radovi
|