SEMINARSKI RAD IZ MEDICINE
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
UNOS I PUT TOKSIČNIH SPOJEVA U ORGANIZMUFarmakokinetika je znanost koja se bavi proučavanjem kvantitativnog djelovanja toksične tvari na živi organizam. Predstavlja matematički opis raspodjele tvari unesene u organizam u odnosu na izmjerenu koncentraciju u biološkim tekućinama i/ili tkivima. Raspodjela toksične tvari u živom organizmu odvija se u četiri međusobno povezana procesa:
ARMI je kratica prema početnim slovima spomenutih procesa (eng. Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion, ADME). Koncentracija toksične tvari u biološkim tekućinama i/ili tkivima, osim o dozi, ovisi i o brzini i opsegu ARMI procesa, o fiziološkom statusu pojedinca te fizikalno-kemijskim svojstvima toksične tvari. 1.1. APSORPCIJAToksična tvar u većini slučajeva ima toksični učinak ako je unesena u
organizam. Prelazak toksične tvari s mjesta djelovana u krvotok zove se
apsorpcija. Drugim riječima, trovanje nastaje apsorpcijom toksične tvari,osim
kod otrova koji mogu i bez apsorpcije izazvati smrt putem šoka nastalog
zbog opsežne destrukcije tkiva (npr.djelovanjem jake kiseline ili lužine). 1.1.1. PRIJENOS TVARI KROZ STANIČNU MEMBRANUGlavna barijera za prolazak toksične tvari je prolazak kroz
staničnu membranu. Nekoliko je načina prijelaza tvari kroz membranu:
1.1.1.1. FILTRACIJA PORAMAZasniva se na prolasku toksične tvari kroz pore na membrani, tj.proteinske kanale, zahvaljujući razlici u koncentracijama s dviju strana membrane. Prolazak ide niz koncentracijski gradijent. Znači iz područja više koncentracije u područje niže konentracije. Kroz membranu prolaze male hidrofilne molkule, molekularne mase 100 ili manje pr.etanol,urea. Ionizirane tvari pa čak i ioni male mase kao natrij neće moći proći kroz pore membrane jer će biti hidratizirane u dodiru s vodom i time biti prevelike za prolaz kroz membranu. Dakle, kroz pore na membrani prolaze tvari koje su veličinom i polarnošću prilagođene porama na membrani. 1.1.1.2. PASIVNA DIFUZIJAPasivna difuzija predstavlja najvažniji mehanizam transporta toksičnih tvari kroz membranu. Također se odvija niz koncentracijski gradijent tj.iz područja veće koncentracije u područje niže koncentracije. Temelji se na prolazu kroz membranu običnom difuzijom preko hidrofobnog lipidnog sloja i ne pokazuje specifičnost za supstrat. Brzina ovisi o:
1.1.1.3. AKTIVNI TRANSPORTZa aktivni transport je specifično jer se događa uz koncentracijski gradijenti
( od niže prema višoj koncentraciji) i za ovakav prijenos je ključan izvor
energije. Primjer takva transporta je prijenos olova iz crijeva putem
transportnog sustava kalcija. Kao izvor energije može koristiti ATP ili
neki drugi izvor energije. Transport tvari može ići u suprotnom (antiport)
ili u istom smjeru (simport). 1.1.1.4. OLAKŠANA DIFUZIJAJedan od mehanizama prolaska toksične tvari kroz membranu uz pomoć molekula nosača, tj. potpomognuta je molekulama prenosiocima. To su membranski proteini koji na sebe vežu jednu ili viš molekula ili iona, prilagođavaju konformaciju i otpuštaju molekule na drugu stranu membrane. Proces se događa bez utroška energije, za razliku od aktivnog prijenosa. Oni olakšavaju postizanje transmembranske ravnoteže prenoseći molekule niz elektrokemijski gradijent. Tim mehanizmom reguliran je ulaz i izlaz i fiziološki važnih molekula kao što su šećeri, aminokiseline i ioni metala. 1.1.1.5. FAGOCITOZA I PINOCITOZAEndocitoza je jedan od oblika aktivnog transporta toksične tvari uz uvijanje
i zatvaranje stanične membrane oko čestica koje ulaze u stanicu. 1.1.2. MJESTA APSORPCIJETri su glavna puta apsorpcije: koža, pluća i probavni sustav. Međutim toksična tvar može biti unesena parenteralno: intravenski, intramuskularno, subkutano i intraperitonealno. Ali ako toksična tvar nije ušla u organizam, nema trovanja. 1.1.2.1. APSORPCIJA PREKO GASTROINTESTINALNOG TRAKTA (GIT)Toksične tvari iz prehrambenih proizvoda najčešće se unose oralnim putem.
Probavni sustav čine usta, jednjak, želudac, tanko , debelo crijevo i
rektum. GIT ( gastrointestinalni trakt) je veoma važno područje za apsorpciju
toksičnih tvari koja se može odvijati duž cijelog probavnog sustava. U
kojem će dijelu doći do apsorpcije toksične tvari ovisi o različitim čimbenicima,
između ostalog o fizikalno-kemijskim svojstvima toksične tvari i o stanju
organizma u kojeg je unesena toksična tvar. Probavni sustav počinje u
usnoj šupljini koja je dobro prokrvljena, a sluznice su dobro propusne,
bez obzira na to što one imaju ulogu barijere za ulazak stranih tvari
u krvotok. Kako su vrijednosti pH sline i krvi slične, prelazak u krvotok
će ovisiti samo o razlikama koncentracija toksične tvari u dvjema tjelesnim
tekućinama. Kako je toksična tvar jako lipofilna, apsorbirat će se pasivnom
difuzijom. 1.2. RASPODJELARaspodjela toksične tvari unutar živoga organizma vezana je za tjelesnu vodu koja je podjeljena u četiri glavna odjeljka. Izvanstaničnu tekućinu čine krvna plazma, intersticijska tekućina koje sadržavaju sve stanice u tijelu. Ukupna tjelesna voda iznosi oko 50-70% tjelesne težine. Unutar odjeljaka molekule toksičnih tvari mogu biti vezane i slobodne što ovisi o:
Toksična tvar se najbrže apsorbira u dobro prokrvljenim tkivima, kao
što su: pluća, bubrezi , žljezde,jetra, a slabo prokrvljena tkiva slabije
apsorbiraju toksičnu tvar. Kasnije uloga krvotoka slabi, a do izražaja
dolaze fizikalno-kemijska svojstva toksične tvari i afinitet vezanja za
pojedina tkiva.To je presudno za konačnu raspodjelu tvari u organizmu. 1.2.1. VEZANJE NA MAKROMOLEKULEVezanje toksičnih tvari na proteinske frakcije, makromolekule, kojih
najviše ima u krvi i ekstracelularnim tekućinama (npr.albumini, koji sačinjavaju
50% ukupne mase proteina u plazmi koji zbog svojih pozitivnih i negativnih
naboja mogu vezati kisele i bazične toksične tvari) je jedan od glavnih
događaja u biološkim tekućinama. 1.2.2. PROLAZAK KROZ BIOLOŠKE MEMBRANEPrepreka za prelazak toksične tvati iz izvanstaničnog odjeljka u transcelularni
odjeljak je stanična membrana. Sve toksične tvari moraju prijeći kroz
staničnu membranu, a brzina ovisi o brzini protoka kroz kapilare i o permeabilnosti
tih kapilara. 1.3. BIOTRANSFORMACIJADva procesa, metbolizam i izlučivanje, služe za odstranjivanje stranih
i toksičnih tvari koje su unesene u organizam. Metabolizam je pretvorba
jednog u drugi kemijski spoj, a izlučivanje je izbacivanje iz organizmakemijskih
nepotrebnih tvari i njigovih metabolita. Toksične tvari podliježu biotransformaciji
pod utjecajem raznih enzimskih reakcija, tkz.detoksifikacija. No, međutim
od toga se odustalo jer procesom metabolizma mogu nastati mnogo toksičniji
proizvodi od polaznih pa je tako i sam naziv detoksifikacija, netočan. 1.3.1. REAKCIJE PRVE FAZEReakcijama I. Faze događaju se promjene u strukturi toksičnih tvari. U te reakcije spadaju reakcije oksidacije, redukcije, hidrolize i dehalogenacije. Dolazi do uvođenja relativno reaktivne grupe u molekulu (ponekad i otpuštanje skupina), koja kasnije služi kao mjesto gdje će sustav za konjugaciju vezati odgovarajuću molekulu kao što je npr. glukuronska kiselina. Ponekad su produkti prve faze topljivi u vodi i mogu se brzo izlučiti iz organizma, a ponekad su produkti kemijski reaktivni i zbog toga više toksični od polazne toksične tvari (metabolička aktivacija). 1.3.2. REAKCIJE DRUGE FAZEReakcije druge faze, poznate i kao reakcije konjugacije, uključuju kovalentno vezivanje malih polarnih endogenih molekula, kao što su glukuronska i sulfatna kiselina, te metilna i acetilna skupina, kao i konjugacija s glicinom i glutationom, što obično dovodi do stvaranja spojeva veće molekularne mase topljivih u vodi i inaktivaciji spoja. 1.3.3. FAKTORI KOJI UTJEČU NA RASPODJELU I METABOLIZAMToksični utjecaj, odnosno toksični odgovor utječe na raspodjelu i mehanizam.Na
toksični odgovor utječe niz različitih faktora koji se mogu podjeliti
u kemijske i biološke faktore. U biološke faktore spadaju: vrsta, spol, genetski faktori, oboljenja, patološko stanje, hormonalni status, dob, stres, prehrana, tkivo i specifični organ, doza te enzimska indukcija i inhibicija. 1.3.4. BIOAKTIVACIJA TOKSIKANATASmanjenje toksične tvari se ne postiže uvijek biotransformacijom jer je nekad međuprodukt biotransformacije mnogo toksičniji od polaznog spoja. To je tzv.metabolička bioaktivacija. Primjer je metabolizam paracetamola kod kojeg se međuprodukt (N-acetil-p-benzokinonimin) može kovalentno vezati na proteine u jetri izazivajući nekrozu. 1.4. IZLUČIVANJEOdstranjivanje toksičnih tvai iz organizma obuhvaća sve procese koji
vode (trajnom) nestanku, eliminaciji, otrova iz organizma. Obuhvaća procese
biotransformacije (metabolizma) i izlučivanja, osim kod pojave enterohepatične
cirkulacije, ugradnje otrova u kosti, dlake, nokte i dr. 1.4.1. IZLUČIVANJE PREKO BUBREGA URINOMPodrazumjeva odstranjivanje ksenobiotika i metabolita topljivih u vodi. Izlučivanje uključuje tri mehanizma:
1.4.2. IZLUČIVANJ EPUTEM ZUCIIzlučivanje polarnih tvari velikih molekularnih masa. Oslobađanje toksikanata iz jetre u krv ili žučne kanaliće. Tvari izlučene u žuč se dalje odstranjuju reapsorpcijom iz tankog crijeva ili eliminacijom fecesa. Ako dođe do oštećenja jetre, odnosno ako je jetra oštećena dolazi do smanjene ekskrecijske aktivnosti jetre. 1.4.3. IZLUČIVANJE PUTEM PLUĆAOdnosi se na odstranjivanje toksičnih tvari kao što su štetni plinovi, isparljivi toksikanti i metaboliti. Mehanizam odstranjivanja je pasivna difuzija (niz koncentracijski gradijent). Krute toksične čestice se odstranjuju iz pluća ili bronhija mehanizmom egzocitoze. 1.4.4. DRUGA MJESTA IZLUČIVANJAManje količine toksične tvari i mogu se odstraniti na različite načine: -Gastrointestinalni trakt ( pasivnom difuzijom toksikanata u
lumen crijeva) SAŽETAK Sve toksične tvari koje organizam aprorbira na različite načine moraju se odstraniti iz organizma, ako se ne odstrane, tj.ako je doza toksične tvari prevelika, dolazi do smrti organizma. Sam organizam je prilagođen obrani od toksičnih tvari u malim količinama, no ako su te tvari unesene u velikim dozama ili ako je mala količina te tvari dovoljna da naruši ravnotežu sustava,tj. ako je mala količina otrova letalna za organizam, proces završava smrću organizma. LITERATURA
preuzmi seminarski rad u wordu » » » |