|
DIJAGNOSTIKA I LEČENJE MALIGNIH TUMORA
1. DIJAGNOSTIKA MALIGNIH TUMORA
Maligni tumori pretstavljaju heterogenu
grupu oboljenja, pa je za postavljanje precizne dijagnoze potrebno provesti
niz različitih dijagnostičkih postupaka.
Historija bolesti i Fizikalni pregled
Dijagnostika započinje Historijom bolesti - Anamneza lična, porodična,
socijalna, radna. Pregled započinje fizikalnim kliničkim pregledom- inspekcija,
palpacija, koji su nezaobilazni unatoč mnogobrojnim savremenim tehnikama
dijagnostike sa kojima raspolaže savremena medicina.
Laboratorijske pretrage se mogu podijeliti u opće pretrage pokazatelje
hematološke, renalne i hepatalne funkcije.
Tumorski markeri
Mnogi maligni tumori pokazuju na površini
svoje ćelijske membrane, ili prisutne u serumu, substance koji mogu producirati
i normalna tkiva, ali u minimalnim, zanemarljivim količinama, dok ih tumori
produciraju u povećanoj koncentraciji (overekspresija). Mnoge od ovih
substanci su normalno prisutne u toku fetalnog razvoja, pa se kod tumora
nazivaju onkofetalni antigeni.
Dokazane i mjerene u serumu bolesnika sa malignim tumorima, ove substance
pretstavljaju tumorske markere.
Kod bolesnika sa malignim tumorima koncentracija tumorskih markera
je značajno viša nego kod zdravih osoba, što znači da su oni biohemijski
indikatori prisustva tumora.
Da bi imali adekvatnu primjenu u kliničkoj praksi, tumorski markeri bi
trebali da se lahko detektuju u tjelesnim tečnostima (krvi), da nisu prisutni
kod zdravih osoba, da su prisutni i lako se određuju u ranom stadiju bolesti.
Obično nisu takvi, pa se kod nekih tumora i ne određuju u ranom stadiju
prije liječenja.
Neki od tumorskih markera u kliničkoj upotrebi:
CEA (karcinoembrionalni antigen) - tumori probavnog
trakta, dojke
AFP (alfa-fetoprotein ) - rak jetre, neseminomski
germinalni tumori testisa
CA 15-3 - rak dojke
CA 125 - rak ovarija
CA 19-9 - rak debelog crijeva, pankreasa, želuca, jetre
PSA (prostata specifični antigen) - rak prostate
Endoskopske pretrage
Endoskopske pretrage se koriste za pregled šupljih organa i tjelesnih
šupljina. U većini slučajeva su neinvazivne. Izvode se pomoću endoskopa
koji se sastoji od fleksibilne cijevi koja na donjem kraju nosi optički
sistem - svjetlosni izvor i malu kameru pomoću koje se slika može prenostiti
na TV monitor i tako pretragu pratiti više ljudi. Također pomoću dodatnih
kliješta moguće je uzimanje uzoraka tkiva za biopsiju, ali i izvođenje
manjih operacija i drugih intervencija.
Endoskopija omogućava direktan uvid-vizualizaciju područja od interesa
i ciljanu biopsiju. Najčešće endosposke pretrage su: laringoskopija, bronhoskopija,
ezofagoskopija, gastroskopija, enteroskopija, kolonoskopija, rektoskopija,
histeroskopija, laparoskopija.
Radiološke pretrage
Radiološke su pretrage od izuzetnog značja u ranoj detekciji i određivanju
stadija malignih tumora. Globalno mogu se podijeliti u dvije grupe: konvencionalne
i digitalne tehnike vizualizacije i funkcije.
Konvencionalne (standardne) pretrage su klasične metode pregled pluća
i grudnog koša, probavnih organa, urinarnog trakta. Unatoč razvoja novih,
modernih metoda digitalne radiologije, klasična radiologija nije izgubila
na svome značaju.
U digitalne tehnike radiološke dijagnostike spadaju: ultrazvuk
(UZ), koompjuterizirana tomografija (CT) i magnetna
rezonanca (MRI).
Ultrazvučna dijagnostika (UZ) je metoda koja koristi
ultrazvučne talase. Obzirom da je naše tijelo građeno od tkiva različite
gustine, dolazi do absopcije, refleksije ili disperzije ultrazvuka što
omogućava da se fine razlike u gustini tkiva vizualiziraju. Pošto ne koristi
jonizirajuće zračenje, ultrazvuk ima široku primjenu u dijagnostici kod
djece i trudnica. U onkologiji UZ ima veliku primjenu u posebno u dijagnostici
malih lezija i radi mogućnosti da razluči solidne od tečnih sadržaja.
Kombinacija UZ i endoskopije omogućuje analizu ziduva šupljih organa i
stupanj tumorske infiltracije u njima. Također, pod kontrolom UZ moguća
je precizna iglena biopsija duboko smještenih malih lezija, kod tumora
dojke na pr. Kompjuterizirana tomografija predstavlja
snimanje transverzalnih slojeva tijela koristeći rentgensko zračenje.
Zbrajanjem ovih slojeva, tj kompjuterskom obradom postiže se prikaz cijelog
volumena snimanog područja. Što omogućuje uvid u unutarnje organe, patološke
promjene i njihove međusobne odnose. Sa uvođenjem i usavršavanjem ove
metode, postignut je značajan napredak u dojgnostici nekih , ranije nepristupačnih
tumora kao na pr tumora mozga. Također, pod kontrolom CT moguća je precizna
iglena biopsija sumnjivih promjena. Magnetna rezonanca ne
koristi jonizirajuće zračenje nego magnetno polje, pa se može primijeniti
kod djece i trudnica. Ova metoga omogućava skeniranje ne samo u transverzalnoj
nego i u sagitalnoj i frontalnoj ravni. Ova metoda je posebno vrijedna
za dijegnostiku tumora centralnog nervnog sistema, kičmenog kanala, zdjelice.
Nuklearna medicina u dijagnostici malignih tumora
Radioaktivni elementi - radiofarmak, se u obliku spojeva
unose intravenski ili oralno. Pošto se svi radioaktivni elementi spontano
raspadaju i pri tome emituju zračenja, detektorom bilježi intenzitet njegovog
prisustva i raspored u posmatranom organu odn. tkivu. Tako na pr ako se
umjesto joda upotrijebi radioaktivni I-131, on će se vezivati za štitnjaču.
Kod tumora, na scintigramu će se vidjeti defekti u vezivanju radiofarmaka
(hladni čvor). Scintigrafija skeleta sa radioaktivnim izotopom tehnecium
99 koristi se kod otkrivanja metastaza koje se na ovaj način mogu dijagnosticirati
i nekoliko mjeseci prije nego sa stadardnim rtg snimanjem. Pozitronska
emisiona tomografija (PET) koristi glukozu obilježenu radioaktivnim
fluorom (F-18). Pošto područja ubrzanog metabolizma odnosno povećane vaskularizacije
(kakvi su većinom tumori) trebaju veću količinu glukoze, to se kod PET-a
vizualiziraju sa pojačanim nakupljanjem radiofarmaka. Na ovaj se način
mogu otkriti i sasvim mali tumori i metastaze, a takođe razlučiti recidivi
tumoras od nekroze tkiva.
Patohistološka i citološka dijagnostika
Nakon provedenih kliničkih pretraga na temelju kojih se otkrije postojanje
tumora i stanje njegove proširenosti, definitivna dijagnoza se postavlja
patohistološkim pregledom tumora, odnosno njegovog dijela.
Posebnim metodama obrade uzorka tumora patolog dijagnosticira vrstu tumora,
njegovo porijeklo ukoliko se radi o metastatskom rumoru, stepen diferenciranosti
tj maligni potencijal, invaziju limfnih i krvnih sudova, odnos rubova
tumora prema zdravom tkivu odnosno rubovima hirurške resekcije. Savremena
patohistološka analiza tumora podrazumijeva specijalne imunohistohemijske
metode sa kojima se korištenjem monoklonalnih antitijela otkrivaju posebne
molekularno-biološke karakteristike tumorskih stanica, tj prisustvo specifičnih
gena. Ovi geni pretstavljaju receptore za razne faktore rasta i imaju
ključnu ulogu u procesu razvoja i diobe tumorske ćelije. Oni također pretstavljaju
metu za specijalne lijekove (ciljana terapija) koji vezujući se za njih
blokiraju proces razvoja tumora. Na taj način došlo se do spoznaje da
se tumori nastali iz istoga tkiva mogu bitno razlikovati kod pacijenata.
Na pr. karcinom dojke kod žena iste dobi i
drugih osobina mogu biti potpuno različiti i različito odgovoriti na terapiju.
Dakle, bez dobre, savremene patohistološke dijagnostike nema uspješnog
tretmana malignih tumora. Tkivo tumora za patohistološku analizu uzima
se biopsijom. Ako se pri tome otstani cijeli tumor, to
je eksciziona biopsija, a ako se uzima samo jedan njegov
dio, inciziona biopsija. Biosija ex tempore pretstavlja
uzimanje uzorka tumora za vrijeme operacije, a patolog treba da brzim
pregledom odgovori da li se radi o malignom tumoru ili ne kao bi se hirurški
zahvat mogao nastaviti. Biopsiju ex tempore treba izbjegavati jer od patologa
zahtjeva brzinu, produžava vrijeme trajanja operacije i anestezije pacijenta.
Citološka dijagnostika
Citološka dijagnostika je metoda pregleda obojenog razmaza pojedinačnih
ili grupe ćelija. Ova metoda ima veliku primjenu u onkologiji. Tako se
ćelije sluznice grlića materice uzimaju brisom i boje po Papanicolau.
Citološki uzorak se može uzeti aspiracijom tankom atraumatskom iflom (fine
needle aspiration biopsy- FNAB) , ili debljom iglom, zasječenom na vrhu,
(core biopsy) kojom se uzima cilindar tkiva koje se može patohistološki
analizirati. Dijagnostička tačnost aspiracione biopsije je oko 90%, a
lažno pozitivni nalazi su najčešće radi hroničnih upalnih promjene.
2. PREVENCIJA I RANA DETEKCIJA MALIGNIH TUMORA
Kao što je poznato, maligni tumori nastaju transformacijom ćelija normalnih
tkiva pod uticajem unutarnjih (endogenih) i spoljašnjih (egzogenih)faktora.
Na temelju te činjenice, mnoge tumore bi se moglo prevenirati. Prema stajalištu
Svjetske zdravstvene organizacije čak jedna trećina tumora se može prevenirati.
Prema procjeni World Cancer Research Fund - WCRF/American Institutte for
Cancer Research - AICR. svaki treći karcinom se može
prevenirati nutricionom dijetom, fizičkom aktivnošću, kontrolom debljine.
Mnogo je rizičnih faktora nastanka karcinoma i na neke, poput familijarnih,
ne možemo uticati. Zato je rano otkrivanje često uslov uspješnog liječenja.
Tri su osnovna oblika prevencije: primarna,
sekundarna i tercijarna.
Primarna prevencija podrazumijeva uklanjanje endogenih
i egzogenih činilaca u svrhu onemogućavanja nastanka malignog tumora.
To su na pr. mjere smanjenja pušenja,
konzumiranja alkohola, smanjenje zagađenja životne i radne sredine, smanjenje
tjelesne mase, promocijom zdravijeg načina ishrane i stila života, smanjenje
izlaganja sunčevom zračenju itd.
Tumori kod kojih je primarna prevencija efikasna su karcinom pluća, karcinom
grlića materice, karcinomi uzrokovanih štetnim agensima radne i životne
sredine. Borba protiv visoke smrtnosti od karcinoma pluća svodi se isključivo
na mjere primarne prevencije jer se ovaj tumor klasičnim dijagnostičkim
pretragama obično ne otkriva u ranom stadiju. Storge mjere zabrane pušenja
na javnim mjestima, visoke porezne tarife na cigarete, zabrana reklamiranja
i upozorenja da je pušenje štetno za zdravlje, uz mjere edukacije i zdravstenog
prosvjećivanja još u djetinjstvu, dovele su u nekim razvijenim zemljama
poput SAD do kontinuiranog pada incidence I mortaliteta u posljednjh 15
godina, posebno karcinoma pluća, prostate i kolorektalnog kod muškaraca,
te karcinoma dojke i kolorektuma kod žena. Za sve tipove kancera godišnja
stopa ovog smanjenja je skoro 1% godišnje u periodu od 1999 do 2008. (Annual
report to the Nation on the Status of Cancer, 1976-2006." CDC, NCI,
ACS and the NAACCR. Cancer, Dec. 7, 2009; online edition)
Sekundarna prevencija pretstavlja mjere rane detekcije
tumora kada su oni ne samo manjih dimenzija nego i manjeg malignog potencijala.
Tercijarna prevencija je prevencija komplikacija tretmana
malignih tumora, tj njihovo liječenje na najbolji mogući način kako bi
se izbjegle ili minimizirale posljedice bolesti ili sporedni efekti tretmana.
Sekundarna prevencija - Rana detekcija raka
Rezultati liječenja malignih u direknoj su korelaciji sa stadijem bolesti.
Naime u ranoj fazi svoga razvoja tumorske stanice nema jednak maligni
potencijal. Većina ne preživi, a samo pojedine među njima uspjevaju da
nastave rast i razmnožavanje. Stoga je i uspjeh liječenja bolji ukolko
se započne ranije.
Međutim, maligni tumori u ranoj fazi svoga razvoja obično ne uzrokuju
nikakvie teškoće, pa se bez aktivnog traženja-dijagnostike obično ne otkriju.
Stoga se kod nekih tumora provodi skrining (probir), tj aktivno traženje
ranih formi kod asimptomatskog stanovništva. Skriningom se obuhvataju
dobne kategorije u kojima učestalost tumora raste i kod kojih liječenje
daje najbolje rezultate, odnosno gdje rezultati skrininga opravdavaju
uložena sredstva.
Uspjeh rane detekcije očituje se u redukciji mortaliteta. Prema izvještaju
SZO u razvijenim zemljama oko 4/5 karcinoma grlića materice, dojke i usne
duplje otkrije se u prvom i drugom stadiju, sa 5-godišnjim preživljenjem
oko 80%. U nerazvijenim zemljama je to obrnuto. ( National Cancer Control
Programmes: Policies and Managerial Guidelines World Health Organization;
1995: 58-69)
Rana detekcija mora biti usmjerena na tumore koji su najčešći, koji imaju
visoki mortalitet, koji se uspješno liječe u ranom stadiju, koji se dijagnosticiraju
jednostavnim pretragama visoke senzitivnosti i specifičnosti. Moraju postojati
dokazi da će detekcija rezultirati produženjem života ispitanika.
Programi detekcije moraju se dopunjavati i usavršavati radi povećanja
efikasnosti.
Rana detekcija karcinoma dojke - skrining
Rak dojke je najčešći maligni tumor žena,
čini 26% svih malignoma ženske populacije, prvi je uzrok smrti žena u
dobi 45-55 godina. Incidenca mu raste godišnje za 0.5¬1%, ali mortalitet
opada, u razvijenim zemljama je oko 22%. Rano otkrivanje karcinoma, prije
nego se on oglašava ikakvim simptomima ili prije nego se može i opipati,
najčešće daje i najveće mogućnosti izliječenja. Tako se na pr. petogodišnje
preživljenje kod tumora prvog stadija postiže kod 98% pacijenata, kod
drugog stadija 82%, dok kod raširene bolesti manje od petine pacijenata
živi 5 godina (American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures
2005-2006: Atlanta: American Cancer Society Inc. www. Cancer.org)
Mamografija je "zlatni standard" dijagnostike karcinoma dojke
i najvažnija metoda skrininga. Mamografija je radiološka metoda snimanja
dojki koja koristi minimalne doze zračenja i omogućava da vidimo unutarnju
strukturu dojke. Današnje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa
minimalnim dozama zračenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa
visokom tačnošću (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod žena koje nemaju
simptoma, a tačnost je veća kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih
žena. Osnovne smjernice za ranu detekciju karcinoma dojke bile bi sljedeće:
• Kod žena koje ne pripadaju rizičnoj grupi prve kategorije
(karcinom dojke kod dva ili više srodnika prvog koljena u ranoj dobi mlađoj
od 40 god, vjerovatnoća naslijeđenosti mutacije gena BRCA1 i BRCA2, prethodno
karcinom u jednoj dojci,biopsijom nađena atipična hiperplazija) započeti
u dobi od 40 godine i to tako što:
-Mamografiju započeti sa 40 godina i nastaviti svake
1-2 godine sve dok je žena dobrog zdravlja.
-Klinički pregled dojki kao dio periodičnog zdravstvenog
pregleda svake tri godine kod žena 20-39 g., potom svake godine.
-Samopregled je opcija (prema volji žene), početi od
20 godina.
• Žene trebaju znati kako njihove dojke izgledaju normalno, i da svaku
promjenu odmah i bez odlaganja prijave svome liječniku.
• Žene sa povećanim rizikom ( porodičnom istorijom,
genetskom predispozicijom, ranijim karcinomom u drugoj dojci) trebaju
razgovarati sa svojim liječnikom o koristi i ograničenjima započonjanjaskrining
mamografije ranije, prije svoje 40 godine, i o mogućnosti za druge, dodatne
testove (UZ, MRI), ili da na pregled dolaze ranije i češće.
Rana detekcija kolorektalnog karcinoma (Raka debelog crijeva)
Rak debelog crijeva je treći po učestalost i kod muškaraca i kod žena.
Prosječna dob pojave je 60 - 64 g., sa incidencom na 100,000 koja stalno
raste od 8, od dobi 40 g., do 150, u dobi 60, i 500, od dobi 80. Cjeloživotni
rizik za pojedinca da razvije CRC je oko 1 od 10 i raste ako su prisutni
poznati rizični faktori. ("Annual report to the Nation on the Status
of Cancer, 1976-2006." CDC, NCI, ACS and the NAACCR. Cancer, Dec.
7, 2009; online edition) Sadašnja je preporuka za skrining karcinoma debelog
crijeva za sve osobe od 50 do 75 godina (koje ne pripadaju posebnim rizičnim
skupinama) je: Početi sa 50 godina, i kod muškaraca i kod žena :
• Pregled stolice na skrivenu
krv (FOBT- fecal occult blood test ) svake godine
• Ukoliko se otkrije okultna
krv u stolici, treba uraditi kolonoskopiju.
Ukoliko se kod kolonoskopije nađe sumnjiva promjena ili polip, otstrane
se tokom pretrage.
U posljednje vrijeme provode se istraživanja sa CT-kolonoskopijom,
tj pregled abdomena kvalitetnim spiralnim CT aparatom sa kontrastom, gdje
se kompjuterskom rekonstrukcijom dobije virtualna kolonoskopija, tj uvid
u lumen crijeva i promjene na sluznici. Još nema dovoljno snažnih dokaza
da ova metoda može zamijeniti kolonoskopiju, iako ima svoje prednosti:
pruža uvid u cijelu stijenjku debelog crijeva, abdominalne strukture u
susjedstvu, konfornija je za pacijenta. Međutim, metoda zahtijeva visokosofisticiranu
opremu i kadar, skupa je i kao takva nije pristupačna za skrining.
Rana detekcija i prevencija karcinoma grlića materice
Rak grlića materice je najčešći maligni tumor kod žena u nerazvijenim,
siromašnim, mnogoljudnim zemljama, sa oko pola miliona novih slučajeva
godišnje. Dijadnostika je lahka i jednostavna, organ je pristupačan pregledu.
Uzimanjem brisa sa cerviksa odnosno iz forniksa vagine, citološkom analizom
ćelija obojenih po Papanicolau, mogu se otkriti prekancerozne promjene
i rani neinvazivni karcinom čija je izliječivost 100%. Tako bi se mogao
izbjeći razvoj 90% invazivnih karcinoma. Preporuke za ranu detekciju i
skrining karcinoma grlića materice bile bi:
• Skrining treba početi oko 3 godine nakon prve menstruacije, ali ne kasnije
od dobi 21 godine
• Skrining se provodi redovnim, jedamput godišnjim Papa testom
(ili Papa test ćelija dobijenim vaginalnim ispiranjem svake dvije godine).
• Sa 30 godina,žene koje su imale 3 uzastopna
normalna nalaza Papa testa zaredom, mogu se pregledati svake
2-3 godine, i +/- HPV DNA test. Međutim, kod žena rizične grupe (HIV infection
ili oslabljen imuni sistem) može se predložiti skrining test i češće.
• Žene iznad 70 godina sa 3 uzastopno negativna Papa testa posljednjih
10 godina, mogu prestati podvrgavanju skriningu za karcinom cerviksa.
Skrining nakon totalne histerektomije (sa otstranjenjem cerviksa) nije
neophodan izuzev u slučaju operacije radi karcinoma cerviksa (CA Cancer
J Clin 2009; 59: 27-41)
Primarna prevencija karcinoma grlića materice
Postoji uska povezanost perzistentne infekcije humanim papilloma virusom
(HPV) i cervikalnog karcinoma. Dokazana je integracija virusa u genomu
ćelije karcinoma, pri čemu dolazi do ekspresije onkoproteina E6 i E7.
Prevalenca HPV genoma u tumorskom tkivu pacijenata iznosi 99.7%. Iako
je do sada poznato oko 140 sojeva HPV, samo su neki od njih, najčešće
tip 6, 11, 16 i 18, uzročnici dugotrajne, hronične infekcije u oko 70%
slučajeva i genitalnog herpesa u 90%, te maligne transforormacije. Obično
prođe 5-10 godina od inicijalne neoplazije do razvoja invazivnog karcinoma.
Imuni sistem kontrolira ovaj proces, hronična infekcija i neoplazija češća
kod imunosuprimiranih osoba.
Na temelju ovih saznanja izrađena je vakcina protiv HPV, integrirana 4
najčešća tipa (6, 11, 16, 18). U SAD odobrena je 2006 god, a potom i u
većini drugih razvijenih zemalja. Imunizaciju treba provesti kod djevojčica
u dobi od 9-12 godina, tj.prije seksualne zrelosti. Očekuje se da će ova
vakcinacija dovesti do značajnog smanjenja učestalosti cervikalnog karcinoma.
Žene koje su vakcinisane protiv HPV-16 i 18 trebaju slijediti iste preporuke
za skrining kao i nevakcinisane (Obstet Gynecol. Published on line , Nov.
20, 2009)
3. OSNOVNI PRINCIPI LIJEČENJA MALIGNIH TUMORA
U liječenju malignih tumora primijenjuje se više različitih modaliteta:
• Hirurško liječenje
• Radioterapija
• Hemoterpija
• Hormonalna terapija
• Imunoterapija
• Hipertermija
• Fototerapija
Operativno lijčenje, radioterapija i hemoterapija su osnovni vidovi lijčenja
malignih tumora. Hormonalna terapija ima veliki značaj kod nekih tumora,
koji spadaju među najčeše maligne neoplazme. Brzi razvoj nauke doveo je
do napredaka u imunoterapiji, što može rezultirati njenom sve večom primjenom
u liječenju onkoloških bolesnika. Hipertermija, koja pordazumjeva lokalno,
regionalno ili sistemsko povinje tjelesne temperature u terapijske svrhe,
obično se koristi u kombinaciji sa radio- i hemoterapijom. Kod malih i
površno smještenih tumora liječenje je moguč upotrebom svjetlosnih zraka
u kombinaciji sa fotosenzibilizirajučim supstancama, što se naziva fotodinamička
terapija.
Kod nekih onkoloških pacijenata se može primijenti jedan od navedenih
načina liječenja, npr. samo operacija kod ranih stadija karcimoma probavnog
trakta, grliča ili tijela materice, ili samo hemoterpija kod leukemija
i nekih tipova limfoma, radioterapija kod određenih stadija ginekoloških
tumora.
Pošto su poznata ograničenja i nedostatici korištenja samo jednog terapijskog
modaliteta, u onkologiji je danas daleko češča primjena više vrsta liječenja,
tz. multimodalni terapijski pristup. Kombinovanjem više vrsta liječenja
postignut je najznačajniji napredak u tretmanu malignih tumora u zadnjih
dvadeset godina. Dva ili više načina liječenja se mogu koristiti istovremeno,
simultano, ili jedan za drugim, sukcesivno. Uobičajeni razlog primjene
više načina liječenja je njihov sinergistički antitumorski efekat, tj.
sumiranje antitumorskog djelovanja svakog od primijenjenih agenasa. Ponekad
se jedan modalitet primijenjuje sa ciljem potenciranja efekta drugog načina
liječenja, kao što je na primjer davanje citostatika sa ciljem povečanja
radiosenzibilnosti. U drugim situacijama jedan modalitet stavara povoljnije
uslove za djelovanje drugog. Tako se može raditi hirurška redukcija tumorske
mase, čime se povečava efikasnost naknadne radio- ili hemoterapije. Preopertivno
zračenje ili citoterapija mogu smanjenjem tumorske mase olakšati hirurški
zahvat ili prevesti inoperabilnu bolest u operabilnu.
Dva ili više načina liječenja mogu biti primijenjena sa ciljem uništenja
primarnog tumora i njegovih sekundarnih depozita. Tako se kod tumora testisa
primarni tumor operativno odstrani, a metastaze tretiraju citostski ili
zračenjem, zavisno od tipa tumora. Pored toga u slučajevima nekompletne
resekcije, na ostatak tumora se djeluje drugim modalitetima liječenja.
Druga vrsta multimodalnog pristupa je profilaktična ili tz. adjuvantna
terapija. Njen cilj je uništenje eventualnih preostalih tumorskih čelija,
koje se raspolođivim metodama ne mogu dijagnosticirati. Adjuvantna terapija
se primijenjuje kada se pomoču jedne ili više terapijkih procedura tumor
praktično odstranjen, ali postoji značajan rizik pojave lakalnog recidiva
ili udaljenih metastaza i pored toga što je primarno liječnje bilo radikalno
i uspješno. Ukoliko se preventivni tretman daje prije osnovnog liječenja,
naziva se neoadjuvantnim. Adjuvanta terapija je predmet brojnih istraživanja
i njen učinak je moguče pravilno procijenjivati samo na velikim randomiziranim
studijama.
Onkološki tretman nosi i određeni rizik komplikacija i oštečenja. Komplikacije
terapije često zahtijevaju dodatnu njegu i liječenje. Terapijski postupci
koji se primijenjuju u kupiranju toksičnih efekata onkološke terapije
se obično označavaju pojmom suportivni tretman.
Izbor onkološkog liječenja
Prije donošenja odluke o načinu liječenja onkoloških pacijenata, neophodno
je imati histopatološku dijagnozu, kojom se ne samo potvrđuje da se rani
o malignom tumoru, nego i što bliže određuje njegov histološki tip i stepen
diferencijacije, uznapredovalost bolesti, postojanje imunog odgovora domačina,
radikalnost eventalnog operativnog zahvata.
U donošenju odluke o tretmanu pored podataka iz histopatološkog nalaza,
moraju se uzeti u obzir i slijedeči faktori:
• Uzanperovalost, odnosno raširenost bolesti, koja se
izražava TNM ili klinički stadijima.
• Starost i opšte zdravstveno stanje pacijenta (u upotrebi
je nekoliko skala kojima se numerički izražava opšte stanje pacijenta
i kvalitet njegovog života, koje treba slijediti pri odluci o tretmanu,
posebno u kliničkim studijama, tabela 9.1)
• Raspolođivost terapijske opreme, kadra, medikamenata
• Socijalno-ekonomske prilike
Imajuči u vidu sve relevantne faktore, potrebno je kod datog pacijenta
donijeti odluku da li ima svrhe i mogučnosti da se primijeni specifična
onkološku terapija. Pri tome se moraju imati u vidu osnovni principi medicinske
etike:
1. Poštovati volju i samostalnost pacijenta, njegove porodice i medicinskih
radnika ( pacijent ima pravo da prihvati ili odbije liječenje, ljekar
može da odbije primijeniti tretman za koga vjeruje da nosi više štete
nego koristi)
2. Činiti dobro (nije opravdan tretman za koga je izvjesno da neče imati
povoljne efekte)
3. Ne nanositi štetu (onkološka terapija je pračena ozbiljnim popratnim
pojavama i komplikacijama)
4. Voditi računa o opravdanosti tretmana, uzimajuči u obzir i raspoložive
mogučnosti
U određenim situacijama dobra njega i kupirane simptoma su najbolji ili
jedini moguči način liječenja.
Ukoliko je donesena odluka da se primijeni neki od vidova specifične
onkološke terapije, mora se znati :
• Koji je cilj tretmana
• Da li očekivani povoljni efekti liječenja prevazilaze rizike koje on
sobom nosi.
• Da li očekivani povoljan efekat opravdava troškove liječenja. U odnosu
na cilj, liječenje može biti:
1. kurativno
2. palijativno
Svrha kurativnog tretmana je potpuno izliječenje, značajno
produženje preživljenja ili klinička istraživanja. On podrazumjeva da
se kompletna tumorska masa, uključujuči i eventualne metastaze potpuno
uklone iz organizma.
Palijativo liječenje se primijenjuje kada je očigledno
da ne postoji mogučnost izliječenja. Kod donošenja odluke o palijativnom
tretmanu takođe treba voditi računa o odnosu očekivanog povoljnog efekta
i rizika koji tretman sa sobom nosi. Njegov cilj je:
• ublažavanje simptoma koje tumor uzrokuje: bol, krvarenje, opstrukcija
• sprečavanje simptoma do kojih če vjerovatno doči ukoliko se liječenje
ne preduzme
• produženje života
4. HIRURŠKO LIJEČENJE TUMORA
Hirurgija je najstariji, u davnoj prošlosti jedini način liječenja malignih
tumora. I danas je to najčešće prva faza liječenja ranih stadija solidnih
tumora. Njezin značaj u onkološkoj terapiji i danas je veliki, iako su
savremena saznanja o načinu rasta i širenja malignih tumora pokazala da
samo multidisciplinarni tretman, uključujući radioterapiju, sistemsku
terapiju citostaticima, hormonalnu kod hormonski ovisnih tumora, a posljednjih
godina i biološke agense-monoklonalna antitijela, mogu obezbijediti najbolji
ishod.
Hirurgija ima važnu ulogu u svim fazama maligne bolesti: prevenciji,
dijagnostici, liječenju liječenju ranih, ali i uznapredovalih stadija
kao palijativna metoda, rješavanju hitnih stanja u onkologiji i u rehabilitaciji.
Preventivni (profilaktički zahvati) ponekad se izvode
u liječenju prekanceroza, oboljena povezanih sa visokim rizikom od maligne
alteracije, karcinoma jedne dojke ako pacijentica zahtijeva mastektomiju
i druge, te kod karcinoma jajnika i dojke u porodičnoj anamnezi.
Dijagnostički hirurški zahvati ( biopsije
, eksplorativni zahvati). Obzirom da je patohistološka potvrda
osnov za početak liječenja malignog tumora, smisao ovih zahvata je u pribavljanju
odgovarajućeg tkivnog uzorka. Kod malignih limfoma kao sistemskih malignoma,
hirurško otstranjenje limfonoda u svrhu postavljanja dijagnoze.
Dijagnostički i terapijski hirurški zahvati: Konizacija kod in
situ karcinoma cerviksa uterusa ima za cilj pomnim patohistološkim pregledom
dijagnosticicirati neinvazivni karcinom, u tom slučaju zahvat je istovremeno
dijagnostički i terapijski.
Kurativna hirurgija provodi se ciljem potpunog otstranjenja
tumora sa ciljem postizanja lokalne kontrole bolesti. Ovi zahvati mogu
biti radikalni, tj kada se otstrasni cijeli organ zajedno sa tumorom i
stanovitim brojem regionalnih limfonoda. U današnje vrijeme, kod manjih
tumora sve se više izvode poštedni zahvati koji otstranjenjem tumora i
dijela okolnog zdravog tkiva, imaju za cilj sačuvati funkciju organa.
Palijativn hirurgija - ima za cilj da poboljša kvalitet
života kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom, da spriječi nastanak
ili riješi nastale komplikacije kod:
Velikih tumora koji krvare i nekrotiziraju, prijeteće ili postojeće frakture
kostiju koje nose tjelesnu težinu, uspostavu pokretljivosti, smanjenje
bolova, uspostavljanje prohodnosti probavne cijevi (prevencija ileusa),
evakuacije urina kod hidronefroze, postavljanje traheostome kod uznapredovalih
tumora grla itd.
Hirurgija rekurentne bolesti- Otstranjenje lokalnih recidiva
i recidiva u regionalnim limfonodima.
Rekonstruktivna hirurgija - koristi se da poboljša funkcionalne
i estetske defekte nakon radikalnog hirurškog zahvata. Nekada se izvodi
istovremeno sa primarnim zahvatom, a nekada odloženo nakon potpuno završenog
primarnog liječenja. Također, kao odložena rekonstruktivna hirurgija,
provodi se u svrhu korekcije posljedica prethodnog liječenja.
5. RADIOTERAPIJA MALIGNIH TUMORA
Radioterapija ili radijacijska onkologija je medicinska disciplina koja
se bavi liječenjem malignih tumora jonizirajućim zračenjem.
Razvoj radioterapije počinje krajem XIX i početkom XX stoljeća kada su
se dogodila neka od najznačajnijih otkrića iz oblasti fizike, hemije i
biologije kao i napretka u tehničkoj znanosti. Njemački fizičar Wilhelm
Conrad Rontgen 1895 godine otkriva X-zrake, kasnije u njegovu čast nazvane
rentgenove zrake, ubrzo pravi prvi snimak kostiju šake i zbog toga se
smatra ocem radiološke dijagnostike i radiološke fizike. Vrlo brzo se
zapaža da ovo zračenje ima i biološko dejstvo. Prof. Freund 1897. godine
kod svojih pacijenata pomoću X-zraka uklanja dlakave mladeže, a Sjorgen
i Stenden 1899. godine prvi put referišu o uspješnom liječenju raka kože
X-zracima. 1896. godine Henry Becquerel otkriva prirodnu radioaktivnost,
a 1889. godine Maria Sklodowska-Curie otkriva radium. Ubrzo se spoznaje
da x-zraci, dobijeni u rentgenskoj cijevi, i radioaktivno zračenje koje
emituju radioaktivni elemnti, imaju i štetne posljedice po organizam.
Biološki efekti jonizirajućih zračenja
Jonizirajuće zračenje prolaskom kroz materiju svoju energiju predaju
materiji izbaciva- njem elektrona (e )iz orbite atoma. Na taj način ostatak
atoma postaje pozitivno naelektrisani jon. Pozitivno naelektrisani atom
i e čine jedan jonski par. Ovaj fenomen interakcije zračenja i materije
naziva se jonizacija. Fenomen jonizacije odgovoran je za sve efekte djelovanja
zračenja na materiju, uključujući i dejsvo na živu materiju. Oštećenja
ćelija zračenjem dešavaju se indirektno. Naime zračenje dovodi do jonizacije
vodenog medija ćelije pri čemu nastaju slobodni radikali (H+, OH , H2O+,
H2O2), koji kao veoma reaktivne supstance stupaju u biohemijske reakcije
u ćeliji i dovode do inaktivacija encima. Rezultat ovih zbivanja su oštećenja
normalnih ćelijskih procesa, osobito oštećenja na molekulima DNA, kidanje
lanaca DNA, poremećaj mitoze i konačno smrt ćelije.
Molekula DNK
sastoji se od dva niza nukleotida međusobno povezanih poprečnim vezama
nastalim između komplementarnih baza: adenin-timin, citozin-guanin. DNA
je najznačajnija meta radioterapije (oštećenja unakrsnih veza DNA i proteina,
baza, jednostruki i dvostruki prekidi, inaktivacija encima za popravku
šteta na DNA: polimeraza, ligaza i dr.).
Osjetljivost tkiva na zračenje
Primjena zračenja u liječenju malignih tumora temelji se na morfološkim
i fiziološkim razlikama između maligne i ćelije normalnog tkiva. Tumorske
ćelije karakterišu:
• Atipija i pleomorfizam (genetski pleomorfizam, drugačija struktura hromozoma)
• Nedostatak pravilne proliferacije, stalni rast i povećanje broja stanica-uvećanje
tumorske mase, migracija stanica preko prepreka, metastaziranje.
• Insuficijentnost mehanizama reparacije šteta na DNA uzrokovanih zračenjem,
razlike u sposobnosti i brzini oporavka u odnosu na normalna tkiva.
Međutim, nisu ni sva naša normalna, zdrava tkiva jednako osjetljiva na
zračenje. Sva tkiva u rastu i razvoju su jako osjetljiva. Od tkiva odraslih,
najosjetljivije su matične ćelije hematopoetskih tkiva (koštana srž) i
matične ćelije germinalnog epitela ovarija i testisa, potom očno sočivo,
epitel kože, sluznica zankog crijeva. Štete izazvane zračenjem na ovim
tkivima mogu se uočiti ili u toku zračenja ili ubrzo nakon toga. Visokodiferencirana
i funkcionalna tkiva parenhimnih organa, tkivo zrele kosti i hrskavice
su manje osjetljiva, a štete na njima se uočavaju obično nakon nekoliko
mjeseci, ponekad i godina.
Osjetljivost tumora na zračenje - radiosenzitivnost
Osjetljivost tumora na zračenje zavisi od nekoliko faktora: osjetljivosti
tkiva iz kojeg se tumor razvio, stepena diferenciranosti njegovih stanica
(slabije diferencirani, anaplastični su osjetljiviji), veličine tumora,
prokrvljenosti tj snabdjevenosti kiseonikom (nekrotični, hipoksični tumori
su slabije osjetljivi). Prema tome, tumori se dijele na 1.osjetljive ,
i 2. Ograničeno osjetljive. Ne postoje rezistentni tumori, a niti rezistentna
normalna tkiva, svako se može uništiti ako se izloži dovoljno visokoj
dozi zračenja.
Izlječivost tumora zračenjem (radiokurabilnost)
Osjetljivost tumora (radiosenzitivnost) ne znači uvijek i izlječivost
tumora. Nime, neki tumori koji su jako osjetljivi, istovremeno imaju veliki
metastatski potencijal, pa se ne mogu liječiti samo zračenjem (na pr.
mikrocelularni karcinom pluća). Drugi pak su iz reda sistemskih malignih
bolesti (na pr maligni limfomi) pa se liječe najpre kemoterapijom, a ostaci
tumora zračenjem.
Na sljedećoj tablici prikazani je pregled rezultata iječenja zračenjem
kod nekih tumora
Radioterapija kao jedini modalitet je kurativna kod
ranih stadija sljedećih tumora:
• Glave i vrata
• Ginekoloških tumora (posebno karcinoma cerviksa)
• Ranog Hodgkin' s i non-Hodgkin' s lymphoma
• Seminoma testisa (sa retroperitonealnim metastazama)
• Ranog karcinoma prostate
• Lokalno invazivnog karcinoma mokraćne bešike
• Karcinoma kože
• Lokalniziranog karcinoma pluća
• Medulloblastoma i Ependymoma
• Karcinoma štitne žlijezde
Konkomitantna kemoterapija sa radioterapijom poboljšava ishod radioterapije
kod:
• Uznapredovalog kancera glave i vrata
• Karcinoma cerviksa uteri
• Karcinoma rektuma i analnog kancera
Kada se provodi sa kurativnim ciljem, zračenje se obično frakcionira,
tj planirana doza se podijeli u više pojedinačnih, dnevnih doza, tako
da radioterapijski tretman obično traje 5-6 sedmica. Ako se pacijent zrači
u palijativne svrhe, doze zračenja su manje podijeljene u nekoliko, obično
1-5 pojedinačnih frakcija.
Tehnike zračenja
Postoje dvije osnovne grupe tehnika zračenja: teleterapija i brahiterapija.
U teleterapiji provodi se eksternalno zračenje, tj izvor zračenja je udaljen
od površine tijela, obično 80-100 cm. Ova tehnika se provodi za zračenje
tumora kako na površini, tako i svim lokacijama unutar tijela.
Brahiterapija je tehnika kod koje se izvori sačinjeni od male količine
radioaktivnih izotopa dovode u bliski kontakt sa volumenom koji se zrači.
Ovi izvori se unose pomoću specijalnih aplikatora ili sondi u šuplje organe
ili pomoću igala u solidne. Ova tehnika je izuzetno pogodna za liječenje
karcinoma grlića materice, vagine, rektuma, jednjaka, prostate, dojke,
tumora vrata itd.
Izvori zračenja
Kao izvori zračenja koriste se električni uređaji - linearni akceleratori,
koji emituju dvije vrste zračenja: elektrone (korpuskularno zračenje)
i fotone (X-zraci , tj elektromagnetni talasi). Zbog visoke energije,
ova zračenja imaju veliku prodornost i pogodna su za liječenje tumora
duboko lociranih unutar tijela.
Drugu vrstu izvora pretstavljaju uređaji sa radioaktivnim izotopima koji
kod svoje spontane dezintegracije emituju gama zračenja. U teleterapiji
koristi se Co-60.
U brahiterapiji ranije se koristio radium ( Ra-226), sada izbačen radi
slabe mogućnosti zaštite osoblja, a danas najčešće Ir-92, Cs-137, Co-60.
Vrijeme poluraspada (poluživot)
To je ono vrijeme za koje se polovina atoma nekog radioaktivnog elementa
dezintegrira I nije više radioaktivna. Vrijeme poluraspada je karakteristika
samog radioaktivnog elementa I nije promjenljivo. Kada se radioaktivni
izotopi koriste u dijagnostici, biraju se oni koji imaju kraće vrijeme
poluraspada I nižu energiju gama zračenja. Za radioterapiju se koriste
elementi koji imaju veće energije gama zračenja, a ekonomičniji su oni
sa duljim poluživotom.
Planiranje zračenja- Priprema za zračenje
Planiranje zračenja pretstavlja čitav niz složenih postupaka koje provodi
radijacijski onkolog, medicinski fizičar, radijacijski tehnolog. Radijacijski
onkolog na temelju medicinske dokumentacije , posebno izvještaja radioloških
pretraga, kod operiranih hirurškog izvještaja, te patologa, određuje volumen
koji je meta zračenja-ciljni volumen. Potom pozicionira njegov položaj
koristeći radioterapijski simulator ili CT-simulator. Potom se određuju
karakteristike zračnih snopova kako bi se doza zračenja homogeno rasporedila
u ciljnom volumenu. Pri tome se strogo vodi računa o posebno osjetljivim
tkivima susjednih organa nazvanim stoga rizični organi (organs at risk).
Postoje strogo određeni parametri volumena i limit doze zračenja za svaki
pojedini rizični organ. Stoga je planiranje zračenja najkomplekniji dio
u procesu radioterapije. Zahvaljujući razvoju
Kompjuterskih tehnika, planiranje zračenja je usavršeno, tako da se pomoću
specijalnih programa u sistemu za planiranje zračenja (Treatment Planning
System-TPS), može odabrati najpovoljniji plan za svakog pojedinog pacijenta.
Tokom svih pojedinačnih seansi zračenja pacijent svi uslovi zračenja moraju
biti identični kao kod završenog planiranja i to je potrebno zabilježiti
specijalnim snimcima (portal snimci) Pacijente tokom zračenja svakodnevno
prati radijacijski tehnolog koji izvodi zračenje i odmah saopćava onkologu
nus pojave ako ih ima.
Po završenom zračenju pacijente prati radijacijski onkolog periodičnim
pregledima jer recidivi bolesti i posljedice zračenja kao što smo naveli
mogu da se jave i godinama nakon terapije.
6. HEMOTERAPIJA MALIGNIH TUMORA
Hemoterapija je uporeba antikancerskih citotoksićnih i citocidnih medikamenata
u lijećenju malignih tumora.
Naziv hemoterapija (chemotherpy) potiče od
Paula Ehrlich-a s početka dvadesetog stolječa, kada je označavao liječenje
zaraznih bolesti hemijskim srestvima. Razvoj savremenih hemoterapijskih
agenasa poćeo je u programu proizvodnje bojnih otrova krajem Drugog svjetskog
rata. Uočena sposobnost gasa nitrogen mustard, koji je snažan alkilirajuči
agens da izazove oštećenje limfocita i supresiju koštane srži, pobudila
je tada veliki klinićki interes.
Ozbiljan razvoj hemoterapije poćinje korištenjem antagonisata folne kiseline
u lijećenju limfoblastne leukemije djece. Šezdesetih godina poćinje upotreba
hemoterapijskih agenasa u lijećenju solidnih tumora.
Danas je homoterapija, uz hirurgiju i radioterapiju, jedan od osnovnih
vidova onkološke terapije. Njena primjena se zasniva na ćinjenici da se
mnogi maligni tumori mogu smatrati sistemskom bolešču. Ćak 70% onkoloških
pacijenata dobiju metastaze u nekoj fazi bolesti. Hirurgija i radioterapija
imaju lokalno i lokoregionalno djelovanje. Hemoterapiski agensi ispoljavaju
efekat na čelije cijelog organizma. Stoga je cilj njihovog davanja ćesto,
iako ne iskljućivo, uništenje makro i mikro metastaza.
Danas su na raspolaganju brojni citostatici, koji se obićno klasificirju
prema mehanizmu, vremenu i mjestu djelovanja, hemijskom sastavu, porijeklu.
Zajednićki im je cilj da izazovu potencijalno letalna oštećenja tumorske
čelije, najćešče direktnim ili inidirektnim djelovanjem na DNK.
Mehanizam djelovanja razlićitih antikancerskih lijekova je inhibicija
celularne ili enzimske funkcije. Nije potpuno razjašnjeno kako ta inhibicija
dovodi dio smrti ćelije, tj. citotoksićnog efekta.
U odnosu na porijeklo, hemijski sastav i naćin djelovanja citostici se
svrstati u nekoliko grupa:
1. Alkilirajuči agensi: nitrogen mustard , cyclophosphamide
(Endoxan), Cisplatin, ifosfamide, carboplatin
2. Antimetabolici : 5-FU, methotrexat, gemcitabin
3. Biljni alkaloidi: vinca alcaloidi (vinblastine, vincristine,
vindesine), etoposide, taxol, taxotere
4. Antibiotici : bleomycin, daunorubicin, doxorubicin,
mitxantron, epirubicin, idarubicin, mitomycin
5. Enzimi i drugi agensi: procarbazin, dakarbazin, mitoksantron
Efikasnost hemoterapije je najveća kod tumora mikroskopske velićine. Kod
njih je frakcija rasta je najbrojnija, a dio uništenih ćelija određenom
dozom citostika je veći nego u kasnijoj fazi razvoja bolesti. Pored toga
je manja vjerovatnoća postojanja rezistentnih klonova. Kod uznapredovale
bolesti mali dio ćelija je u proliferativnoj fazi, postoji velika heterogenost
ćelija u odnosu na osjetljivost na citostatike, a veliki poćetni broj
tumorskih ćelija uzrokuje i stalno veću frakciju preživljena. To objašnjava
neuspjeh hemoterapije kod velikih tumorskih masa i daje korisne informacije
o potrebi davanja hemoterapije pacijentima sa malim tumorskim volumenom.
Drugi faktori koji in vivo mogu da utiću na antitumoski efekat hemoterapijskih
agenasa mogu biti:
• Razvijanje rezistencije na lijek
• Postizanje kumulativne toksićnost na lijek kod što onemugačava njegovu
dalju primjenu
• Prisustvo tumora u regionima neodstupnim djelovanju citostika
• Ekspresija metabolizma organizma koji je nepovoljan za djelovanje lijeka
• Nepovoljno zdravstveno stanje koje determinira aplikaciju lijeka
• Promjene u brzini rasta tumora
• Drugi nepoznati i neidentifikovani ćinioci
Rezistencija je neosjetljivost tumorskih čelija na citotoksićno i citocidalno
djelovanje hemoterapijskih agenasa. Ona je ćest uzrok neuspjeha terapije.
Rezistencija na antikancerski lijek može biti primarna, postoječa u datom
tumoru, ili stećena u tokom njegovog rasta i napredovanja. Tumori mogu
ispoljavati rezistenciju na jedan, ili istovremeno na više citostika (tz.
multi drag resistece- MDR). Normalna tkiva nikada ne razvijaju rezistenciju
na citostatike.
Hemoterapijski agensi ne djeluju selektivno na maligne tumore. Oni gotovo
bez izuzetka, u večoj ili manjoj mjeri, oštečuju i druge čelije. Zbog
toga su tokom citoterapije neizbježna i oštećenja normalnih tkiva.
Na djelovanje citostatika su posebno osjetljive strukture koje sadrže
veliki broj čelija u diobi, kao što je koštana srž, bazalne čelije kože
i sluznica. Osnovi princip primjene citoterapije je da se naredni ciklus
daje kada se poprave oštećenja zdravih tkiva izazvana prethodnim ciklusom.
Za to je potrebno 2 do 3 sedmice, te je uobićajeni interval između terapijskih
ciklusa 3 do 4 sedmice.
Cilj hemoterapije je davanje takve doze citostatika koja će biti aktivna
u uništenju tumora, a da efekti na organizam budu reverzibilni i tolerabilni.
Za većinu citostatika vrlo je uska granica između doze koja daje znaćajne
toksićne efekte i one kojom se postižu znaćajni rezultati u uništenju
tumora. Širina te granice se naziva terapijski indeks. On odražava interakciju
organizma, tumora i lijeka i nije fiksan za određeni preparat. Terapijski
indeks u hemoterapiji je najuži u cjelokupnoj medicini.
Hemoterapija se smije davati samo u visoko specijaliziranim institucijama
sa iskustvom iz te oblasti i mogućnošću adekvatne njege i suportivne terapije.
Većina citostika može biti veoma štetna i po osoblje koje ih aplicira,
ukoliko su primjena, priprema i rukovanje neadekvatno.
Sa rijetkim izuzecima, kao što je horiokarcinom ili Burkittov limfom,
primjena samo jednog citostatika u standardnim dozama ne može lijećiti
karcinom. Istovremeno davanje više citostatska, tz . kombinovana ili polihemoterapija,
danas se primijenjuje u tretmanu najvećeg broja malignih tumora. Razlog
za korištenje više agenasa je njihovo sinergistićno i međusobno potencirajuće
djelovanje i izbjegavanje rezistencije. Principi kombinovane hemoterapije
su primjena pojedinačno aktivnih, različito toksičnih i optimalno doziranih
citostatika. U odabiranju najefikasnije kombinacije citostatika, doze
i naćina-šeme njihovog davanja upotrebljavaju se:
• Preparati sa razlićitim mehanizmom djelovanja
• Samo lijekovi koji su potencijalno efikasni kada se koriste i sami.
Preparati koji daju izvjestan broj kompletnih remisija su bolji od onih
koji proizvode samo parcijalne remisije.
• Ukolio je na raspolaganju više lijekova, koriste se manje toksićni.
Citostatici koji se kombinovno koriste ne smiju imati iste toksićne efekte.
Spektar toksićnosti se tako proširuje, ali se izbjegavaju letalni efekti
multiplih oštećenja istih organskih sistema uzrokovani razlićitim preparatima.
• Lijekovi treba da budu korišteni u svojim optimalnim dozama i šemama
aplikacije.
• Interval između terapijskih ciklusa treba da je što kraći, ali dovoljan
da se omogući potrebno oporavljanje nejsenzibilnijih normalnih struktura
organizma, a to je prije svega koštana srž.
Hemoterapija je danas važan segment onkološkog lijećenja. U njenoj praktićnoj
primjeni potrebno je voditi raćuna o opštim principima antikancerskog
tretmana, tj. tipu tumora, njegovoj uznapredovalosti, opštem stanju i
starosti pacijenta, raspoložovim medikamentima, uslovima za prevenciju
i lijećenje komplikacija.
Najćešče maligne neoplazme se mogu prema svojoj osjetljivosti na hemoterapiju
svrstati u tri grupe: one koje su veoma osjetljive i gdje je hemoterapija
osnova tretmana, umjereno osjetljive gdje se hemoterapija obićno koristi
u kombinaciji sa drugim modalitetima lijećenja, te grupu rezistentnu na
djelovanje citostatika, kod kojih se ona rijetko koristi.
U liječenju onkoloških pacijenata hemoterapija se može primijeniti
na nekoliko načina:
1. Kao indukcioni tretman uznapredovalih tumora
2. Kao dodatna metoda lokalnom lijećenju
3. Kao primarni tretman pacijenata sa lokalizovanom bolešću
4. Istovremeno davanje sa drugim načinima liječenja
5. Direktna instilacija u tumor ili direktna perfuzija specifičnih tijela
regiona
Indukcinona terapija je naziv za citoterapiju kao primarni
tretman pacijenata sa uznapredovalim karcinomima, kod kojih ne postoji
drugi alternativni naćin lijećenja. Obićno se primijenjuje kombinova hemoterpija.
Adjuvantna hemoterapija se zasniva na upotrebi sistemskog
tretman nakon što je primarni tumor hirurški odstranjen ili uništen zraćenjem.
Pri tome se biraju citostatici koji su se pokazali efikasi kod uznapredovalog
tumora te vrste. Indikacije za adjuvantnu terpiju se zasnivaju na riziku
nastanka recidiva nakon samog lokalnog tretmana i na poznatim prognostićkim
faktorima.
Primarna hemoterapija oznaćava upotrebu hemoterpije
kao inicijalnog tretmana kod pacijenata sa lokalizivanim karcinomom, za
koga postoji i alternativni, ali ne potpuno efikasan naćin liječenja.
Upotrebljava se i naziv neoadjuvantna terapija, ali je termin primarna
hemioterpija precizniji. Rana primjena citoterpije ima prednosti zbog
manje vjerovatnoče postojanja rezistentnih klonova. Data neoadjuvantno,
hemoterpija može dovesti do smanjenja primarne tumorske mase, što može
povoljno uticajati na osnovnii tretman, npr. povečanjem operabilnosti,
sniženjem tumorske hipoksije, smanjenjem polja zraćenja. S druge strane
hemoterapeutici treba da djeluju na veču tumorsku masu, nego ako bi bili
korišteni nakon operacije ili iradijacije. Pored toga toksićnost hemoterapije
može poremetirti ili odgoditi operaciju ili radioterpiju.
Istovremena primjena hemoterapije i drugih načina liječenja,
obićno zraćenja, poćiva na sinergizmu i potencirajučem djelovanju, prije
svega na efektu radiosenzibilizacije, koji se pripisuje nekim citostaticima.
Specijalna upotreba hemoterapije je instilacija u lokalnu cirkulaciju
ili tjelesne šupljine (intraarterijalna i intrakavitarna hemoterapija).
Tako se citostitici apliciraju u cerebrospinalnu tećnost u tretmanu leukemija
i malignih limfoma. Pored toga moguča je aplikacija u pleuralnu ili peritonealnu
šupljinu
7. HORMONALNA TERAPIJA MALIGNIH TUMORA
Hormonska ovisnost tumora-hormonalni receptori (HR)
Saznanja o hormonskoj ovisnosti nekih tumora postoje odavno. Kada je
davne 1890 škotski hirurg Sir Thomas Beatson kod jedne mlade žene sa uznapredovalim
rakom dojke otstranio ovarije, primijetio je da se tumor povlači. To se
može smatrati početkom hormonalne terapije karcinoma. Od tada urađeno
je mnogo ovakvih operacija (hirurška kastracija), ali neki su se tumori
povlačili, a neki nisu. Šta je razlog tome, spoznalo se kada su 60-ih
godina XX stoljeća otkriveni hormonski receptori, estrogenski (ER) i progesteronski
(PgR). Receptori za estroge, androgene i gestagene hormone nađeni su u
brojnim tumorima kao što su; tumori dojke, prostate, endometrija, ovarija,
bubrega, kolona, jetre, melanoma i sarkoma. Međutim, hormonalna terapija
je efikassna samo kod onih tumora koji posjeduju znatno prisustvo hormonalnih
receptora (overekspresiju).
Steroidni hormoni, kao što je estradiol, slobodno prolaze kroz staničnu
membranu i vezuju se za citoplazmatske peptide ER, čineći hormon-receptor
komplex. To olakšava prelazak receptora u ćelijsko jezgro i njihovo vezivanje
na specifične elemente dezoksiribonukleinske
kiseline (DNA). Na ovaj način dolazi do aktiviranja transkripcije
gena, odnosno sinteze DNA i pripreme stanice da se umnoži. Ova interakcija
je regulirana proteinima unutar jezgra stanice, ko-aktivatorima i ko-represorima,
njih oko 50, čija je zadaća da aktiviraju transkripciju gena.
ER su prisutni u normalnom epitelu dojke i drugim tkivima, ali u malim
količinama, a 60¬80% karcinoma dojke pokazuje overekspresiju ER.
Hormonski receptori imaju prediktivan značaj tj na temelju njihovog prisustva
provodi se hormonanalna terapija-sama, ili u kombinaciju sa drugim metodama
liječenja u okvuru multidisciplinarnog tretmana. Također, oni imaju i
prognostički značaj jer tumori bogati hormonskim receptorima imaju duži
period bez bolesti i duže preživljenje. Hormonalna terapija može biti:
1. Ablativna tj. kada se otstrani funkcija spolne žlijezdje
(ovarij odn. testis):
Ablacija, tj. otstranjenje funkcije ovarija može se izvesti hirurškim
otstranjenjem (hirurška kastracija). Funkcija ovarija može se ukloniti
zračenjem (radiološka kastracija). Također, danas se to uglavnom postiže
sintetskim hormonom (zoladex ili goserelin) a koji ima istu osobinu da
se poput prirodnog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji
se luči u hipotalamusu, vezuje za receptore hipofize i tako zauzme mjesto
prirodnom hormonu i blokira ciklus hormonske osovine hipotalamus - hipofiza
- ovarij. Isto važi za muškarce, odnosno hormonsku osovinu hipotalamus-hipofiza-testis.
2. Kompetitivna tj kada mjesto za estrogeni hormon na
receptoru zauzme sintetski hormon sličnih osobina, ali koji nema osobine
stimulacije transkripcije gena (sinteze DNA)
3. Kada se spriječi produkcija hormona u perifernim tkivima (masna tkiva,
mišići), inhibicijom encima aromataze.
4. Aditivna: dodavanje hormona sa različitim učincima:
na pr dodatak gestagena smanjuje oslabađanje LH i FSH putem kočenja hipofize.
Hormonala terapija danas se pouzdano koristi kod karcinoma dojke, prostate,
povremeno kod adenokarcinoma endometrija, a ponekad i kod karcinoma ovarija,
bubrega, melanoma.
Hormoni koji se koriste u hormonalnoj terapiji
Estrogeni
Estrogeni su ženski spolni hormoni, a odgovorni su za razvoj ženskih spolnih
osobina i regulaciju njihove fukcije. Glavni izvor produkcije estrogena
je ovarij. Ranije su korišteni u terapiji karcinoma prostate, ali danas
su ih, radi mnogih sporednih efekata, potisnuli drugi, efikasniji preparati.
Progestini (gestageni)
Način njihovog djelovanja u inhibiciji rasta tumora nije potpuno jasan.
Jedan od mehanizama je inhibitorni učinak na hipofizu, smanjenje lučenja
luteinizirajućeg (LH), folikulostimulirajućeg (FSH) hormona i tako smanjenjenje
sinteze estrogena. Sa druge strane, također preko hipofize, smanjenjenje
lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i preko njega lučenja kortizona
u nadbubregu. Postoji još nekolko puteva djelovanja gestagena. Oni se
danas koriste kao treća linija terapije karcinoma dojke, te u suportivnoj
terapiji onkoloških bolesnika.
Antiestrogeni
Danas su to uglavnom sintetski preparati koji imaju svojstva slična estogenima(sposobnost
vezivanja za estrogenske receptore), ali ne i ulogu pokretanja procesa
transkripcije gena. Zauzimajući mjesto na receptoru, onemogućavaju estrogenu
da se veže i tvori kompleks sa receptorom. Na taj način djeluje tamoxifen
, hormonalni preparat koji se kaso prva linija hormonalne terapije raka
dojke uspješno koristi već 40 godina. Drugi antiestrogen, fulvestrant
(Faslodex), vezuje se za ER, bolokira ga i dovodi do degradacije (uništenja)
ER i tako onemogućava djelovanje estrogena ili drugih faktora stimulacije
sinteze gena tumorske ćelije. Faslodex se koristi u liječnju uznapredovalog
i metastatskog raka dojke.
Inhibitori aromataze
Koriste se kao antiestrogena terapija raka dojke postmenopauzalnih žena.
Naime, u postmenopauzi, pošto je glavni izvor estrogena, ovarij prestao
sa funkcijom, estrogeni se sintetiziraju u perifernim tkivima, naročito
u masnim. Najpre dolazi do sinteze androgena, a ovi se potom, pomoću encima
aromataze prelaze u estrogene. Ova, manja količina estrogena postmenopauzalnu
ženu štiti od negativnih efekata postmenopauze: osteoporoze, porasta masnoća
u krvi, starenja krvnih sudova itd. Međutim, kod ER pozitivnog karcinoma
dojke, i ova manja količina estrogena je dovoljna da stimulira rast raka.
Lijekovi koji inhibiraju encim aromatazu- inhibitori aromataze treće generacije
(anastrozol, letrozol, egzemestan) koriste se u prvoj i drugoj liniji
liječenja ranog i metastatskog karcinoma dojke.
Androgeni
Androgeni su muški spolni hormoni, odgovorni za razvoj muških spolnih
organa i njihovu funkciju. Testosteron je glavni muški hormon, glavninu,
oko 95% cirkulirajućeg testosterona producira testis, ostatak 5% , adrenalne
žlijezde. U malim količinama producira se i kod žena isto kao što se malo
estrogena producira i u muškarca. Testosteron je ranije korišten u liječenju
uznapredovalog raka dojke, danas više ne.
Antiandrogeni
Antiandrogeni koče sintezu androgena. Obustavljanje lučenja androgena
može se postići kastracijom, hirurškom (orhidektomija) ili hemijskom tj
pomoću sintetskog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji
vezujući se na receptore u hipofizi blokira mjesto za djelovanje priridnog
LHRH, koji se luči u hipotalamusu i služi da potakne hipofizu na lučenje
hormona (osovina hipotalamus-hipofiza-testis).
Antiandrogeni preparati koji se koriste u uklanjanju djelovanja androgena
su steroidni antiandrogeni (ciproteron acetat, megestrol acetat, medroksiprogesteron
acetat), te nesteroidni: bikalutamid, flutamid, nilutamid). Njihovo djelovanje
se zasniva na principu kompeticije, tj zauzimanja mjesta na receptoru
i onemogućavanja da se na njemu vežu androgeni hormoni.
Hormonalna terapija je manje toksična od citostatske i kao takva prihvatljivija
za pacijenta. Sporedni efekti su uglavnom vezani ili za nedostatak hormona
(kod ablativne terapije), ili za višak hormona (kod aditivne terapije).
7. IMUNOTERAPIJA MALIGNIH TUMORA
Imunoterapija u onkologiji je primjena agenasa koji
podstiću antitumorski odbrambeni mehanizam organizma ili su sastavni dio
prirodnog imunog sistema i ispoljvaju antitumorsko dejstvo. Razvoj imunoterapije
je potpomognut upoznavanjem osnovnih antikancerskih odbrambenih mehanizama
i brzim razvojem biotehnologije, koja omogućava proizvodnju određenih
supstanci u količinama dovoljnim da utiću na biološke procese.
Promjne imunog statusa ogranizma sa ciljem postizanja antitumorskog efekta
mogu biti aktivne i pasivane, te se tako imunoterapija grubo i dijeli.
Aktivna imunoterapija podstiće specifičnu i nespecifičnu imunu reakciju
organizma protiv tumora. Aktivna imunoterapija se zasniva na primjeni
supstanci koje podstiću imuni sistem organizma da zaustavi rast ili eliminiše
tumor. Aktivna imunoterapija se može podijeliti na specifičnu i nespecifičnu.
Aktivna specifična imunoterapija u onkologiji obuhvata vakcine tumorskim
ćelijama ili njihovim dijelovima. Nespecifična aktivna imunoterapija je
primjena modulatora bioreakcija, tj. faktora koji na nespecifičan način
podstiću antitumorsku imunu reakciju (BCG, ekstrakti bakterija, ekstrakti
tumusa, induktori interferona, neki virusi i hemikalije). To je podsticanje
imunog odgovora organizma protiv tumora nespecifičnim stimulusima, tz.
biološkim modifikatorima. Svaki agens koji podstiće odbrambenu reakciju
organizma protiv tumora može se smatrati biološkim modifikatorom.
Pasivna imunoterapija je primjena određenih komponenti imunog sistema,
bilo specifičnih- antitijela, bilo nespecifičnih, biološki aktivnih supstanci-citokina
(IL-2, interferonom) ili ćelija- tumor adoptivna imunoterapija (TIl, LAK
i drugih). Pasivna imunoterapija, koja se danas obieno naziva adoptivna
imunoterapija, je primjena komponenti imunog sistema koji su inaaee prisutni
u organizmu u odrečenim uslovima. To su najčešće monoklonalna antitijela,
citokini i citotoksične ćelije.
Pored aktuivne i pasivne imunoterapije, imuni sistem može biti korišten
da se na indirektan naćin utiće na antitumorski odgovor, kao što je inhibicija
esencijalnih GF i angiogenetskih faktora.
TERAPIJA USMJERENIM (PAMETNIM) LIJEKOVIMA „TARGETED THERAPIES"
Karcinom je mnogo kompleksniji fenomen nego što se inicijalno smatralo.
Karcinom pretstavlja krajnju tačku multistepenog procesa koji obuhvata
karcinomske gene i stimulativne i inhibitorne signale koji nastaju ili
su kontrolisani produktima kancerskih gena. Karcinogeneza, onako kako
se danas shvata obuhvata nekoliko kumulativnih genskih promjena koje u
u nekoj instanci mogu rezultirati malignim fenotipom.
Karcinom je bolest regulatornih puteva ćelije U svakom trenutku brojne
poruke teku od membrane do nukleusa. Ovi signali su ireverzibilno promijenjeni
kod maligne ćelije.
CILJANE TERAPIJE blokiraju pogrešne funkcije ili iznalaze
alternativne, komplementarne signalne puteve. Pri tome je važno znati
ne samo ključne faktore u svakoj šemi i kako je svaka šema organizovana.
Terapija može biti usmjerena ne samo na same tumorske ćelije, nego i na
njihovu okolinu, angiogenezu npr, invazivnost tkiva, metastaziranje.
Ciljanom terapijom djelujemo da bi inhibirali maligno ponašanje ćelije,
kao što je inhibicija angiogeneze, ćelijskog rasta, ili metastskog procesa.
Drugi način je eradicirati maligni klon indukcijom apoptoze ili stimulacijom
destrukcije tumra preko imunog sistema . Neki od lijekova koji spadaju
u grupu „ciljanih" ili „pametnih" su:
GLIVEC (imatinib mesilate)
Oralni selektivni inhibitor Abl protein kinaza. Blokira proliferaciju
i inducira apoptozu kod Bcr-Abl expressing leukemićnih ćelija. On održava
ciljnu molekulu (Abl tirozin kinazu) u inkativnoj formi.
HERCEPTIN (transtuzumab)
Humanizirano monoklonalno antitijelo protiv receptora-2 humanog epidermalnog
faktora rasta (HER2)
TARCEVA (erlotinib)
Oralni mali mokekul koji inhibira tirozin kinaza aktivnost EGFR (HER1/EGFR).
Aktivacija ovog receptora pokreće kaskadu koja promovira
proliferaciju tumorskih ćelija i ima va#nu ulogu u rastu i pre#ivljenju
mnogih tipova tumora.
AVASTIN (Bevazicizumab)
Monoklonalno antitijelo protiv pro-angiogenetske molekule vaskularnog
endotelialnog faktora rasta (VEGF)
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
Besplatni
Seminarski Radovi
|
|