|
MALIGNI TUMORI
2. TUMOR - GRAĐA I PODJELA
Doslovno
značenje rijeći tumor je oteklina, koja može nastati zbog edema,
krvarenja ili neoplastičnog rasta tkiva (tumor u užem smislu), za šta
se ovaj naziv danas gotovo isključivo upotrebljava. Sinonimi za tumor
su neoplazma i karcinom (rak).
Tumor je prekomjerno, nedovoljno kontrolisano, neuskladeno i neusmjereno
bujanje maligno promijenjenih ćelija, koji traje i onda kad prestanu uticaji
koji su prmjenu izazvali.
U svom rastu tumor je u većoj ili manjoj mjeri autonoman u odnosu na organizam
u kome nastaje, iako je od njega ovisan u sabdjevanju nutritivnim materijama
i kiseonikom.
Neoplazma ili tumor je beskorisna proliferacija ćelija koja nije uslovljena
fiziološkim potrebama tkiva ili organa, te se po time razlikuje od upale,
hiperplazije ili poremećaja razvoja. Zloćudni tumor ugrožava
organizam svojim rastom, razaranjem tjelesnih struktura, nutritivnim potrebama,
toksičnim produktima. Ako se uspješno ne lijeći neminovno ima fatalan
ishod.
GRADJA TUMORA
Tumor se sastoji iz dva osnovna dijela, parenhima i strome.
Parenhim je gradjen od malignih, neoplastično promijenjenih
ćelija, koje su, bar u početnoj fazi rasta tumora, veoma slične jedna
drugoj. Parenhim je dio tumora koji odredjuje njegove bilopške osobine.Stromu
tumora čine vezivno tkivo i krvni sudovi, koji obezbijedjuju
potporu i prehranu tumora. Ćelije strome nisu maligno promijenjene.
PODJELA TUMORA
U odnosu na biološke karakteristike, tumore dijelimo na zloćudne
(maligne) i dobroćudne (benigne):
I - Benigni tumori
Dobroćudni tumori su dobro ograničeni, rastu ekspanzivno, bez infiltracije
okolnog tkiva, ne metastaziraju. Iako je i kod benignih tumora ponekad
prisutan izvjestan stepen pleomorfizma i atipije, njihove ćelije su slične
normalnim ćelijama tkiva iz koga potiću. Nema izmijena u međusobnom odnosu
ćelija, kao ni odnosa prema bazalnoj membrani.
II - Neinvazivni maligni tumori
Neinvazivni tumor (carcinoma in situ) gradje ćelije imaju morfološke
i druge osobine malignosti, čiji je međusobni odnos izmijenjen, ali koji
ne probija bazalnu membranu. U visokom postotku prerasta u pravu, invazivnu
neoplzmu, ali je ponekad moguće i njeno spontano povlačenje.
III - Invazivni maligni tumori
To su promjene koje imaju sve morfološke i funkcionalne osobine malignoma.
Prema tkivu iz kojeg potiću (histogenezi) maligni tumori se
dijele u nekoliko grupa:
I - Karcinom je tumor epitelnog porijekla,
pokrovnog ili žlijezdanog (adenokarcinom). Karcinom pokrovnog epitela
može biti planocelularni, bazocelularni i rak prelaznog
epitela.
II - Sarkomi su
tumori potpornog, mezenhimnog tkiva, tj. kostiju, hrskavice i mekih potpornih
struktura. Oni obuhvataju brojne tumore, svrstane prema tkivu iz koga
potiću.
III - Posebnu skupinu neoplazmi mezodermalnog porijekla
čine neoplazme limforetikularnog i hematopoetskog tkiva,
leukemije i
limfoni.
IV - Embrionalni tumori nastaju uslijed
poremećaja u razvoju i potiću od embrionalnih ćelija. Mogu biti građeni
od jedne vrste ćelija, ali i više germinativnih slojeva, obično sva tri,
kada se nazivaju tertomi.
Tumori se razlikuju i razvrstavaju prema organu u kojem nastaju, te se
često i nazivaju prema njemu, a ne prema tkivu iz koga su nastali (tumori
dojke, tumori pluća, tumori kože
i slično).
3. EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA
Epidemiologija malignih tumora je medicinska disciplina koja se bavi
proučavanjem rasprostranjenosti i učestalosti malignih tumora, identifikacijom
i analizom faktora povezanih sa nastankom i smrtnošću. Također, epidemiologija
daje smjernice za procjenu rizika od obolijevanja i smrti, te preporke
za prevenciju i dijagnosticitranje malignih tumora. Epidemiološka istraživanja
imaju dugotrajan historijat. Naime, primijećeno je da maligni tumori ne
nastaju pukom slučajnošću, nego da se mnogobrojni faktori spoljašnje sredine,
ali i neke nasljedne karakteristike mogu smatrati da doprinose transormaciji
ćelija normalnih tkiva u maligne. Tako su već ranih 50-ih godina istraživanja
u SAD pokazala da se povećana smrtnost od carcinoma pluća kod oko 40.000
zdravstvenih radnika mogu dovesti u vezu sa pušenjem
duhana.
Metode eoidemioloških istraživanja su deskriptivne i analitičke.
Deskriptivna epidemiologija bavi se posmatranjem pojave
raka u određenom području, u određenom vremenskom periodu, kod određenih
populacionih grupa obzirom na dob, spol, navike, kulturelne osobine, naslijeđe,
rasnu pripadnost.
Najpouzdanije mjerilo učestalosti malignih tumora je incidenca
što pretstavlja broj novih slučajeva određenog tumora u određenom vremenskom
periodu. Godišnja incidenca pretstavlja broj novooboljelih za godinu dana
na 100 hiljada stanovnika. Stopa incidence omogućava usporedbu među različitim
populacijama izračunatu na 100.000 stanovnika, a prema fortmuli:
Broj oboljerlih u određenoj populaciji u određenom periodu x 100.000 Broj
osoba izloženih riziku x dužina posmatranog perioda
Prevalenca predstavlja broj osoba koje imaju maligni
tumor u određenom vremenskom periodu (periodična prevalence), a izračunava
se dijeljenjem broja postojećih slučajeva sa ukupnom populacijom.
Mortalitet je broj umrlih ljudi koji su imali maligni
tumor u određenom vremenskom periodu, obično u godini dana, neovisno da
li su umrli od samog malignog tumora, posljedica njegovog tretmana ili
neke druge bolesti.. Specifični mortalitet pretstavlja broj umrlih radi
određenog malignog tumora.
Kvalitet deskriptivnih studija zavisi od kvaliteta prikupljanja podataka.
Kvalitet podataka o incidenci varira ovisno o zdravstvenom sistemu, kvalitetu
dijagnostike, da li su tumori patohistološki potvrđeni i td.
Prikupljanje i analizu podataka o učestalosti, smrtnosti, dobnoj, regionalnoj
distribiciji, provode institucije registra za rak. Osnovni registar prikuplja
podatke o velikim grupama stanovnika (1 do 5 miliona), populacioni registar
(population based cancer information). Hospitalni registar evidentira
podatke o pacijentima tretiranim u određenoj zdravstvenoj institutciji.
Iako ova vrsta registra raspolaže sa obilnijim podacima, on daje informacije
o znatno manjem broju stanovnika. Nacionalni registar za rak je organiziran
za prikupljanje I analizu podataka o malignim tumorima u određenoj državi.
Podaci iz nacionalnih registara dostavljaju se Međunarodnoj agenciji za
istraživanje raka (International Association pour Registration du Cancer-
IARC) sa sjedištem u Lionu (Francuska) , odnosno Svjetskoj zdravstvenoj
organizaciji (World Health Organisation- WHO) i objavljuju se u publikaciji
Incidenca raka na pet kontinenata (www-dep.iarc.fr. Ref). Registar za
rak je institucija koja aktivno prikuplja podatke i provodi istraživanja
na temelju koji se planiraju mjere pšrevencije, ranog otkrivanja i adekvatnog
liječenja. U svakom slučaju kvalitet epidemioloških podataka ovisi prije
svga o organiziranosti registra za rak i odgovornosti zdravstvenih radnika
koji dostavljaju podatke Registru.
Analitička epidemiologija obuhvata nekoliko vrsta studija
u okviru kojih se istražuju potencijalni uzroci raka. Retrospektivne studije
obuhvataju analizu razlika u izloženosti u prošlosti nekim faktorima rizika
kod bolesnika od raka, pa ih pojedinačno ili grupno upoređuju sa zdravim
osobama. Prospektivne studije upoređuju dvije grupe ljudi: jednu kod koje
postoji sigurna izloženost nekim faktorima rizika (zračenje, pušenje na
pr), i drugu grupu kod koje ne postoji izloženost datim rizičnim faktorima
(na pr. Incidenca raka pluća kod pušača i kod nepušača). Ukrštene studije
upoređuju faktore rizika u odnosu na neki period, na pr neko prošlo i
sadašnje razdoblje.
Ekološke studije na pr o uticaju ishrane na učestalos raka dojke, ili
zloupotrebe duhana kod raka pluća i grla. Kohortne studije posmatraju
dvije grupe individua kroz određeni period: jednu koja je izložena pretpostavljenim
kancerogenim faktorima i drugu koja nije, te se nakon perioda praćenja
analizira pojava oboljelih u obje grupe i komparira.
Kod statističke analize epidemioloških podataka za usporedbu incidence
i mortaliteta koriste se specifične i standardizirane stope, na pr. Stope
specifične za dob (age adjusted rate), jer se učestalost većine tumora
povećava sa starenjem.
Na osnovu epidemioloških istraživanja uočeno je da obolijevanje od raka
komplekan proces, uzrokovan međudjelovanjem različitih faktora. Maligni
tumori dječjeg doba se razlikuju od onih kod odraslih. U dječjem dobu
najčešći su tumori limfatičnog i hematopoetskog porijekla, tumori lubanjske
jame-meduloblastoma, embrionalni tumori.
Kod odraslih muškaraca to je karcinom pluća,
prostate, debelog crijeva. Kod žena je karcinom
dojke najčešći maligni tumor, a potom karcinom
materice, debelog crijeva, pluća.
U Sjedinjem američkim državama u 2008 godini registrirano je oko 1, 450
000 novih slučajeva karcinoma. Najčešći maligni tumor kodmuškaraca je
bio rak prostate, potom pluća, zatim kolorektalni. Kod žena je to karcinom
dojke, pluća i kolorektuma. Mortalitet je najveći kod karcinoma pluća,
kao što je vidljivo na prikazanoj tablici (Jemal, A. et al. CA Cancer
J Clin 2008;58:71-96.)
Prema podacima Hospitalnog registra za rak Kliničkog centra Univerziteta
u Sarajevu, najčešći tumori u 2007 godini bili su kod muškaraca: rak pluća,
debelog crijeva, prostate, grla, mokraćne bešike, želuca, mozga, a kod
žena rak dojke, endometrija, grlića materice, debelog crijeva, pluća,
jajnika, mozga (Obralic N, et al. Registar malignih neoplazmiKlinickog
centra Univerziteta ,u Sarajevu, 2003-2007. Analiza podataka za period
1998-2007.Institut za NIR KCUS, 2008.
Danas se u svijetu godišnje javi oko 12 miliona novih slučajeva raka,
a do 2020 godine očekuje se više od 15 miliona. Ukupan broj onkoloških
pacijenata porašće za 55%. Stopa preživljenja za sve tumore će rasti,
a više od 2/3 novodijagnosticiranih pacijenata živjeće najmanje 5 godina.
(Chaturvedy AK et al. J Clin Oncol. 2008;26:612-619)
4. KARAKTERISTIKE MALIGNIH TUMORA
Ćelije koje nastaju malignom transformacijom u laboratorijskim uslovima
svojim izgledom, načinom rasta u kulturi i sekrecijom pokazuju značajne
razlike u odnosu na normalne. One gube sposobnost kontaktne inhibicije,
rastu u polučvrstom mediju, trebaju manju količinu seruma jer same proizvode
faktore potrebne za svoj rast, često luče proteolitičke enzime za razlaganje
fibrina i dovode do pojave tumora kada se implantiraju eksperimentalnim
životinjama. Hibridi normalnih i malignih ćelija imaju neka od ovih svojstava.
Ćelija tumora se značajno razlikuju od normalnih tjelesnih ćelija. One
posjeduju brojne morfološke, biohemijske, fiziološke, imunološke, citogenetičke
i druge osobitosti, koje čine njihov karakterističan izgled i ponašanje,
tz. maligni fenotip.
MAKROSKOPSKI IZGLED TUMORA
Za razliku od benignih tumora, koji su okrugli i jasno ograničeni, malignomi
su tipično nepravilnog oblika, loše ograničeni od okolnih
tkiva, koje često infiltriraju i razaraju. Maligni tumori
obično brzo mijenjaju svoju veličinu.
Maligni tumori mogu rasti kao egzofitična, nodularna ili papilarna masa.
Često se manifestuju kao ulcerozna ili cistična formacija. Neki tumori
imaju izrazito infiltrativno širenje i difuzno zahvataju okolno tkivo.
Česte su kombinacije ovih načina pojavljivanja, npr. infiltrativno-ulcerozni
ili egzofitično infiltrativni rast.
HISTOLOŠKA OBILJEŽLJA
Maligna ćelija se svojim oblikom i veličinom u većoj ili manjoj mjeri
razlikuju od normalnih ćelija od kojih potiće (ćelijska atipija). Često
je toliko izmijenjena da je po izgledu teško prepoznati njeno porijeklo.
Pored ćelijske, u tumorima postoji i tkivna atipija. Maligne ćelije ne
grade normalne tkivne strukture, nego je njihov međusobni odnos, kao i
orjentacija prema membranama, vaskularnim i drugim tkivnim strukturama
izmijenjena
Za razliku od ćelija normalnih tkiva, koje su međusobno veoma slične,
maligne ćelije se međusobno znatno razlikuju po obliku, veličini, ćelijskim
jedrima, stepenu obojenosti. Ovo svojstvo malignih ćelija se označava
pojmom pleomorfizam.
Pored toga maligne ćelije imaju svojstvo hiperhromazije, tj. njihovo jedro
je u odnosu na citoplazmu veće nego kod normalnih ćelija. Izgled i građa
jedra malignih ćelija su često izmijenjeni (jedarna atipija).
Ćelije tumora se češće dijele nego normalno, a mitoze mogu biti atipične.
BIOLOŠKE OSOBINE TUMORA
Osnovne biološke karakteristike malignih ćelija su:
• nenormalna proliferacija
• nenormalno sazrijevanje- dediferencijacija
• nenormalna pozicija ćelija.
Tumorska proliferacija je neusklačeno i nenormalno bujanje
morfološki i funkcionalno promijenjenih ćelija, što rezultira stvaranjem
tumorske mase. Dioba normalne ćelije je kontrolisana njenim genetičkim
materijalom i faktorima okoline. Proliferacija i rast normalnog tkiva
se odvija dok se ne postigne fiziološki korisna ćelijska populacija. Neoplastične
ćelije se dijele bez kontrole sigurnosnih mehanizama koji upravljaju rastom
normalnih ćelija (gubitak proliferativne kontrole). Umnožavanje ćelija
tumora je brzo i nesvrsishodno i nastavlja se do smrti organizma, ukoliko
ne bude prekinuto nekim terapijskim postupkom.
Nenormalna diferencijacija - svaka tumorska ćelija je
u izvjesnoj mjeri manje zrela u odnosu na normalnu ćeliju, tj. pokazuje
svojstvo nediferenciranosti - hipoplazije, anaplazije, displazije. To
zapravo ne znaći gubitak diferencijacije, nego ne postizanje odgovarajuće
zrelosti ćelije. Manifestuje se u izgledu, ali i u biohemiskim, antigenskim,
hormonalnim i drugim karakteristikama tumorske ćelije. Ćelije tumora podliježu
morfološkom i funkcionalnom pojednostavljivanju i se zadržavaju na nižem,
pa i embrionalnom nivou. Stupanj dediferencijacije je različit izmedju
različitih neoplazmi i ukazuje na njihov maligni potencijal.
Poremećaj pozicije: Normalne ćelije posjeduju svojstvo
određenog medjusobnog prostornog organizovanja i odnosa prema membranama.
Tako nastaju pravilne tkivne strukture, međusobno odvojene tkivnim i bazalnim
membranama. Maligne ćelije gube uobičajeni način međusombog rasporeda.
Zbog toga mogu rasti u nepravilnim nakupinama ili stavrati formacije netipične
za određena tkiva, te nastaju poremećaji građe tkiva - tkivna atipija.
Pored poremećaja međusobnog položaja, tumorske ćelije imaju promijenjen
odnos prema bazalnoj i tkivnim membranama, koje često razaraju, urastaju
u okolne strukture, invadiraju krvne i limfne sudove. Maligne ćelije imaju
sposobnost rasta na atipičnim mjestima. Zahvaljujući tome, nošene limfogeno
i hematogeno, stvaraju tumorske depozite, metastaze, u različitim organima.
Pored navedenih, maligne ćelije imaju određene biohemijske, citogenetičke
i imunološke osobine koje ih razlikuju od normalnih.
5. MOLEKULARNA OSNOVA MALIGNOG STANJA
Savremene teorije maligne transformacije ćelije (karcinogeneze)
baziraju se na genskom poremećaju ćelije, odnosno promjena na DNA,
supstratu koji je osnova kontrole životnih procesa. Vjeruje se da su faktori
od najveće važnosti u nastanku i progresiji tumorske bolesti nenormalnosti
u strukturi i regulaciji gena. Tumor se zbog toga velikim dijelom može
posmatrati kao genetička bolest. Specifične genske promjene koje dovode
do maligne transformacije, kao i mehanizmi njihovog nastajanja su predmet
brojnih i obimnih naučnih istraživanja.
Promjene, najvjerovatnije genske prirode, koje nastaju tokom karcinogeneze
dovode do gubitka normalnih mehanizama kontrole ćelijske proliferacije,
diferencijacije, programirane smrti (apoptozu), međusobne povezanost i
organizacije ćelija. Remeti se ravnoteža između ćelijskog gubitka i ćelijskog
umnožavanja, što rezultira stvaranjem tumorske mase, pračenom lokalnom
invazijom i formiranjem metastaza.
Svi životni procesi ćelije, tkiva i organizma odvijaju pod uticajem nasljednih
faktora-gena. Gen je dio dezoksiribonukleinske
kiseline-DNA, koja se prepisuje, transkribuje, kodirajuća sekvenca
koja nosi poruku za sintezu određenog proteina. Svaki gen ima određeno
mjesto u hromosomu i svoju specifičnu primarnu strukturu.
Kontrola aktivnosti gena je kompleksan proces, koji uključuje mnoge povratne
mehanizme, koji mogu djelovati u skladu sa potrebama ćelije, tkiva, odnosno
organizma. Rast, diferencijacije i brojne druge funkcije ćelije stoje
pod uticajem različitih ekstracelularnih faktora, u koje spadaju faktori
rasta, hormoni, limfokini, metabolički produkti, nutritivni elementi.
Oni prvo dolaze u kontakt sa ćelijskom membranom. Celijske funkcije mogu
biti pokrenute neurotransmisijom, stresom, mečusobnim kontaktom. Ovi faktori
ostvaruju svoje djelovanje utičući na funkciju odrečenih, ciljnih gena.
Faktorima rasta (growth factors, GF) se oznaeava grupa polipeptidnih
supstanci koje mogu mijenjati i regulisati funkcije orečenih aeelija,
prije svega diobu i diferencijaciju. Za razliku od nutritivnih faktora,
koji djeluju unutar same ćelije, aktivnost faktora rasta se ispoljava
vezivanjem za receptore na njenoj membrani. Mogu da djeluju na samu ćeliju
koja ih stvara (autokrino), na okolne ćelije (parakrino) ili na udaljene
ćelije (endokrino). Autokrina djelovanje faktora rasta bi moglo biti baza
za nekontrolisani rast tumorskih ćelija, a parakrino na vezivne i endotelne
ćelije domaćina za neovaskularizaciju i stvaranje strome tumora.
Faktori rasta se vežu za specifične molekule na ćelijskoj membrani, koji
se nazivaju receptori faktora rasta (RGF). Receptori faktora rasta su
satavni dijelovi ćelijske membrane (transmembranske bjelančevine), sa
jednim vanjskim dijelom kojim se vezuje za faktor rasta i drugim, citoplazmatskim
krajem. Uloga faktora rasta bi bila da pokrene program receptora. Vezivanje
faktora rasta za odgovarajući receptor pokreće kompleksan mehanizam prijenosa
signala iz ekstracelularnog prostora u jedru ćelije u kome učestvuju citoplazmatski
i nuklearni proteini. To može rezultirati aktivacijm odrečenih genskih
programa.
U proces prijenosa signala, transdukciju, uključeni su brojni proteini,
od kojih svi još nisu istraženi. Poznato je da mnogi imaju aktivnost protein
kinaza i kataliziraju fosforizaciju proteina. Aktivacija kinaza je prolazna,
jer postoje mehanizmi za njihovu deaktivaciju.
Efektorne supstance ćelijskog jedra koje prevode preneseni signal (signalna
transdukcijska kaskada) u aktivaciju odgovarajućeg gena zovu se transkrpcioni
faktori. U ćelijama koje se ne dijele, većina transkripcionih faktora
je prisutna u inaktivnom stanju. Potrebni su ekstra i intracelularni signali
da bi se oni modifikovali i aktivirali. Signali koji aktiviraju transkripcione
faktore potiću od faktora rasta, citokina, antitijela, neurotransmitera,
mečusobne adhezije ćelija.
ONKOGENI
Geni čiji su produkti potrebni za nastajane i održavanje malignog stanja
nazivaju se onkogenima ili transformišućim genima. Oni potencijalno mogu
mijenjati međusobni odnos ćelija, njihov rast, a prije svega diobu i diferencijaciju.
Onkogeni su prvo otkriveni kao dijelovi genoma akutno transformišućih
retrovirusa, koji uzrokuju stvaranje tumora kod životinja u vremenu od
dvije do tri nedlje (virusni onkogeni, v-onc). Nasuprot tome, virusi
koji izazivaju limfome i leukemije kod životinja nakon dužeg perioda od
oko 3 mjeseca (sporo transformišući virusi), ne sadrže gene uzete od domaćina.
Virusni imaju važnu etiološku ulogu kod određenih humanih tumora: HPV
u cervikalnom karcinomu i kožnim tumorima, Epstein-Barr virus kod nazofaringealnog
karcinoma, HTLV-I i HTLV-II u leukemijama.
DNA spontano nastalih tumora sadrži nizove slične virusnim onkogenima.
Ove sekvence DNA koje su sposobne da izazovu malignu transformaciju ćelije
zovu se celularni onkogeni. Oni nastaju promijenom strukture i ekspresije
normalnih ćelijskih gena, koji su neophodni u regulaciji vitalnih bioloških
procesa ćelije, prije svega ćelijske diobe i diferencijacije i nazivaju
celularni protoonkogeni.
Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji proizvode
stimulišuće faktore za rast tumora, bjelančevinski produkti antionkogena
koće rast tumora. Jedan od njih je gen za p53.
Produkti onkogena zovu se onkoproteini. Oni su slični normalnim bjelančevinama,
produktima protoonkogena i bar djelimično imaju istu funkciju. Međutim,
izgubljeni su neki važni mehanizmi regulacije, te njihova ekspresija postaje
manje ili više neovisna od vanjskih ili unutrašnjih regulatornih mehanizama.
AKTIVACIJA ONKOGENA
Aktivacija onkogena je pretvaranja protoonkega u onkogene.
Ovaj proces je uvijek pračen različitim promjenama genetičkog materijala:
1. Mutacije- promjene građe u regulatornom ili kodirajućem
dijelu gena, što mijenja nivo ekspresije ili promjene strukture kodirajućeg
proteina.
2. Delecija- gubitak dijela gena koja dovodi do gubitka
ili sticanja odrečene funkcije.
3. Amplifikacija - umnožavanje gena ili njegovih dijelova,
koja dovodi do prenaglašene ekspresije.
4. Translokacija - promjena položaja gena, koja ga dovodi
u funkcionalnu vezu sa susjednim genima.
5. Genska insercija- umetanje genetičkog materijala (virusa),
koja dovodi do djelovanja stranog genetičkog materijala, ili mijenja aktivnost
gena domaćina.
U ćelijama se dešavaju spontane i inducirane greške u sastavu DNA. Postoje
brojne sigurnosne mjere koje sprečavaju greške u djelovanju protoonkogena.
Normalna ćelija ima sistem kojim prepoznaje i popravlja ova oštečenja.
Postoje proteini koji rutinski ispituju DNA i sposobni su da detektuju
grešku koja nastaje tokom replikacije. To je vjerovatno razlog što su
potrebne multiple genetičke promjene da bi protookogeni stekli sposobnost
da dovedu do maligne transformacije ćelije, odnosno postali onkogeni.
Većina tumora nastaje kada dvije ili više mutacija bude akumulirano u
DNK
Ako se oštečenja ne mogu popraviti, ćelija biva uništena mehanizmom apoptoze
- programirane smrti ćelije. Apoptoza se aktivira sa ciljem da oštečena
ili stara ćelija eliminiše samu sebe. Ćelijski ciklus, popravak DNK i
apoptoza su međusobno povezani.
6. ETIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA
Uzroci koji dovode do maligne transformacije ćelija i nastanka malignih
tumora rezultat su interakcije faktora okoline i domaćina. Proces karcinogeneze
u ćeiji počinje sa promjenama rasporeda baza u molekuli DNA i poremećaju
aktivnosti gena odgovornih za rast i diferencijaciju ćelije. U fazi inicijacije
dolazi do promjene aktivnosti genskog sistema. U toku sljedećih dioba
ove promjene se potenciraju. Ovaj proces može biti zaustavljen ili nastavljen
i prelazi u fazu promocije uz sudjelovanje mnogobrojnih faktora unutarnje
i spoljne sredine. Nakon ovoga, kraći ili duži latentni period, različit
za različite tumore, ali i faktore koji su doveli do konačne transformacije
normalnih ćelija u tumorske. Uzroci nastanka većine malignih tumora su
nepoznati, međutim, poznato je da mnogobrojni faktori spoljašnje sredine
- hemijski, fizički, biološki, te unutarnje - nasljedni, endogeni hormoni
i dr. Više pd 200 hemijskih, fizičkih i infektivnih agensa poznati su
kao dokazani ili mogući kancerogeni okoline.
Hemijski karcinogeni su organska i neorganska jedinjenja koja pokazuju
selektivni afinitet prema određenim tkivima. Neki su normalno prisutni
u životnoj sredini, dok su drugim izložene pojedine kategorije ljudi (
na pr. Hemijski kancerogeni radne sredine).
Duhan
Procjenju je se da u svijetu oko 1, 2 milijarde ljudi puši, a stotine
miliona nepušača su izloženi duhanskom dimu. Glavni izvor duhanskog dima
su cigarete, godišnje oko 5.5 triliona , tj oko 1000 cigareta na svakog
stanovnika zemlje. Više od 15 biliona cigareta se puši dnevno. Dokazano
je da je duhan jedan od glavnih faktora nastanka karcinoma pluća i grla.
Devedeset procenata oboljenih od karcinoma pluća su pušači. Samo 10% nisu,
i kod njih je nedavno otkriven gen koji je odgovoran za karcinom pluća
kod nepšača. Glavni favorizirajući faktor je dužina pušenja i broj cigareta.
Nakon prekida pušenja postepeno se smanjuje rizik od karcinoma. Rizik
od karcinoma je svakao veći kod onih koji su prestali pušiti nego onih
koji nikada nisu pušili. Pacivno pušenje, tj boravak i rad u prostorima
gdje se puši nosi jednak rizik od karcinoma.
Pušenje je također rizični faktor za karcinom karcinom usana, usne duplje,
ždrijela i grkljana, potom mokraćne bešike i bubrežne karlice. Za razvoj
hepatocelularnog karcinoma neovisan je faktor od hepatitis B i C infekcije.
Kancerogene sastojke duhanskog dima čine policiklični i heterociklični
aromatski hidrokarbonati, nitrozoamini, aromatični amini, aldehidi, fenoli,
različite organske komponente i metali.
Štetni efekti pušenja utiču i na intrauterini razvoj ploda te na pojavu
tumora kod djece roditelja pušača. (Peto R, Watt J, Boreham J. Deaths
from smoking. www.dethsfromsmoking.net.Published 2007)
Alkohol
Kontinuirano konzumiranje većih količina žestokih pića uporedo sa pušenjem
povećava rizik od nastanka raka usne duplje, ždrijela, jednjaka, larinksa
i jetre.
Hemijske substance
Hemijske substance kao izvor humanih malignoma dokazane su kod nekih rijetkih
okupacionih grupa. Kancerogenost nekih hemijskih agensa dokazana je i u
kesperimentalnim studijama na životinjama.
Stoga, većina karcinoma kod ljudi nije naprosto genetski predodređena posljedica
starenja nego prije manifestacija individualne izloženosti (endogene i egzogene),
superimposed na predodređenoj individualnoj hereditarnoj susceptibility.
Većina hemijskih kancerogena metabolički se aktiviraju preko citohrom 450
ili drugih encima.
Fizički faktori
Jonizirajuće zračenje pretstavlja najpoznatiji fizički
faktor sa direktnim dokazima da povećava rizik od nastanka karcinoma.
Karcinogeni učinak zračenja poznat je još od početka manipulacija sa ovim
izvorima, ubrzo nakon otkrića x-zraka (Rontgen 1895) potom radioaktivnosti
(Becquerel 1896 , Curie 1898)
Izloženost prironom zračenju (u nekim dijelovima svijeta više), prilikom
eksplzija nuklearnog naoružanja i havarija na nuklearnim elektranama.,
potom korištenje zračenja u dijagnostičke i terapijske svrhe.
Jonizirajuće zračenje dovodi do jonizacije vodenog medija ćelije i nastanka
reaktivnih spojeva-slobodnih radikala koji onda stupaju u različite hemijske
procese dovodeći do dezaktivacije encima i drugih sdpojeva u ćeliji. Na
ovaj nastaju oštećenja DNA, greške u procesu popravke šteta, mutacije.
Osjetljivost tkiva i latentni period Iako teorijski zračenje
može inducirati bilo koji tip kancera, neki organi i tkiva su više osjetljivi
od srugih. Akutna i hronična mijeloična leukemija, akutna člimfatična
leukemija vrlo su senzitivne na indukciju zračenjem, a od solidnih tumora
tireoidna žlijezda, pluća, dojka, i mnoga druga tkiva. Latentni period
(između izlaganja zračenju i pojave tumora) je kraći za leukemije nego
za solidne tumora. Za leukemije to je period od 2 godine, sa najvećom
mogućnošću 4 do 8 gofdina, dok je za solidne tumore 5 do 10 godina. Naročitu
opasnost pretstavlja kontaminacija dugoživećim radioaktivnim izotopima
(akcidentalna) dospjelim u zrak, vodu i tlo, direktno ili indirektno kontaminacijom
hrane (povrće, voće, meso, mlijeko).
Ultravioletna zračenja su glavni uzrok svih formi kožnih
karcinoma, nemalnomskih -bazeocelularni kasrcinom (80%) i planocelularni
(20%). Ovi karcinomi uglavnom se dovode u direktnu vezu sa sunčevim zračenjem,
ali nisu smrtonosni. Maligni melanom je manje ovisan o totalnom izlaganju
(akumuliranoj dozi) nego o akutnim opekotinama nakon sunčanja. Opekotine
od sunčanja ponvljane 5 puta udvostručuju rizik od melanoma. Svakako faktori
genetskih osobina doprinose razvoju melanoma.
Azbestoza. Profesionalna izloženost azbestu vezana je
kod 50 do 80% svih pacijenata sa mezoteliomom pleure. Azbestna vlakna
su citotoksična i genotoksičnas. Ona induciraju DNA oštećenja, hromozomske
aberacije Stoga je ovo dovelo do zabrane korištenja azbesta u industriji
izolatora.
Faktori dijete Još su prije dvije decenije Doll i Peto
(Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable
risks of cancerin the Uniteted States today. J Natl Cancer Inst 1981;
66 (6):1191 ) spekulirali da 35% svih smrti od karcinoma u SAD mogu se
prevenirati promjenama u dijeti.
Različita istraživanja, poput ekoloških, migracijskih, kontroliranih slučajevima
(case control ) studija, kohortnih studija I randomiziranih kliničkih
studija, pokazale su razlike u učllestalosti pojedinih vrsta malignih
tumora kod stanovništva sa određenim navikama u ishrani.
Najznačajniji uticaj dijete na rizik od kancera je kroz razmatranja tjelesne
težine. Prekomjerna debljina I pomanjkanje fizičke aktivnosti smatra se
jednim od glavnih rizičnih faktora za karcinom dojke u postmenopauzi,
debelog crijeva, endometrija , pankreasa I mnogih drugih. Dobitak 10 kg
više u postmenopauzi signifikantno povećava rizik od carcinoma dojke u
žena koje nisu uzimale hormonalnu nadomjestnu terapiju. Suprotno, gubitak
tjelesne težine smanjuje rizik od ovog kancera. Porast težine direktno
je vezan sa povećanjem nivoa endogenih estrogena u postmenopauzalnih žena.
Hrana bogata mastima životinjskog porijekla (zasićene masne kiseline)
jedan je od glavnih rizičnih faktora dijete. Pored tjelesne težine, konzumiranje
alkohola je jedan od dokazanih rizičnih faktora za karcinom. Životinjske
masti I crveno meso dovode se u vezu sa rizikom za kolorektalni kancer
I karcinom prostate, osobito za agresivnijim formama.
Za povrće i voće pretpostavljalo se da imaju glavnu zaštitnu ulogu u prevenciji
kancera radi bogatstva u sadržaju antikancerogenih substance-antioksidansa,
minerala, vlakana, vitamina, karotenida. Međutim, randomizirane studije
su pokazale da je zaštitna uloga voća I povrća precijenjena.
Hrana bogata vlaknima uz fizičku aktivnost glavni su faktori koji doprinose
redovnom pražnjenju stolice, pa se smatraju važnim protektivnim faktorom
za karcinom debelog crijeva.
Protektivna uloga soje u nastanku carcinoma dojke analizirana je mnogim
kliničkim studijama. Soja sadrži fitoestrogene koji se kompetitivno vezuju
za estrogenske receptore u dojci zauzimajući mjesto endogenim estrogenima
i na taj način vjerovatno smanjuju incidencu raka dojke u azijskih žena.
Analiza 18 epidemioloških studija na preko 9.000 slučajeva karcinoma dojke,
dala je slabu potporu zašztitnoj ulozi soje u ishrani odraslih žena u
zapadnim razvijenim zemljama. Wu i saradnici pretpostavljaju da je soja
u ishrani u djetinjstvu relevantnija za prevenciju raka dojke ( Wu AH,
Wan P, Hankin J. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer
in Asian-Americans. Carcinogenesis 2002; 23(9): 1491).
Obećavajuća istraživanja o uticaju dijete na incidencu kancera su posebno
ona koja se odnose na vitamin D, mlijeko, efekat dijete u ranom priodu
života.
U svakom slučaju redovna fizička aktivnost, izbjegavanje prekomjerne težine,
alkohola, povrće i voće u ishrani, hrana bogata vlaknima, mogu se preporučiti
kao mjere u prevenciji rizka za karcinom dojke i endometrija, kolorektalni
i karcinom jednjaka, pankreasa, bubrega.
Virusi
Odavno je dokazano da su hronične virusne infekcije uzroci nekih malignih
tumora. Virusi posjeduju oncogene
ili se ugrađuju u genom ćelije domaćina dovoderći do transformacije ćelija
u maligne. Latentni period od infekcije do nastanka malignoma je obično
dug, 20 i više godina. Malignoj transformaciji ćelije doprinose i drugi
karcinogeni koji pospješuju ovaj proces virusne onkogeneze.
Retrovirusi, među njima Humani T limfotropni virus tip 1 (HTLV-1) i tip
2 povezan je sa razvojem malignog limfoma i T-limfocitne leukemije.
Virus humane imunodeficijencije, HIV-1 i HIV-2 dovodi do sindroma stečene
imunodeficijencije - AIDS što može doprinijeti razvoju mnogih malignih
tumora.
Hronična infekcija jetre sa Hepatitis B
i Hepatitis C virursima pretstavlja glavni
faktor u nastanku hepatocelularnog karcinoma. Tako je učestalost od ovog
karcinoma najveća u azijskim zemljama gdje je infekcija ovim virusom veoma
česta.
Humani papiloma virusi (HPV), njih oko 140 poznatih sojeva, od kojih su
najčešći tipvi 6, 11, 16, 18, uzročnik karcinoma grlića materice u preko
90% slučajeva. Do transformacije ćelija sluznice cerviksa dolazi nakon
dugotrajnih, ponavljanih infekcija, kada je DNA virusa ugradi u genski
sistem ćelije.
Epstein-Barr virus uzročnik je Burkitt-ova limfoma, herpes virusi Kapošijevog
sarkoma, čestog malignoma u afričkim i azijskim zemljama.
Hronične infekcije
Hronični upalni procesi izazvani nekim bakterijama
i protozoama dovode do nastanka nekih tumora. Tako na pr Helicobacter
pylori uzročnik je hroničnih upalnih procesa i raka želuca. Zagađenost
voda azijskih i afričkih zemalja sa parazitom Shistosoma hematofobium
izaziva hronične upale i rak mokraćne bešike, žučnih vodova.
Profesionalna oboljenja
Odavno je poznato da su neki tumori češći kod ljudi koji su profesionalno
izloženi različitim toksičnim tvarima u proizvodnji i primjeni boja i
alkova, preradi nafte i derivata, industri guma, azbesta, pesticida, duhana
itd.
7. PATOGENEZA MALIGNIH TUMORA
Patogeneza tumora je načina nastanka maligne bolesti.
Upoznavanje patogeneze je sastavni dio borbe za uspješno liječenje, rano
otkrivanje i prevenciju tumora. Prirodni tok razvoja tumora se odvija
u nekoliko sukcesivnih ili istovremenih faza:
• maligna transformacija ćelije (karcinogeneza)
• klonalni rast tumorskih ćelija i stvaranje tumorske mase
• lokalna invazija
• stvaranje udaljenh metastaza
MALIGNA TRANSFORMACIJA
Tumor nastaje od normalne tjelesne ćelije. Prelazak
normalne u malignu ćeliju se naziva maligna transformacija.
Maligna transformacija (karcinogeneza)
je proces koji obuhvata niz promjena na nivou genske structure
ćelije (genotipske promjene) i izgledu i ponašanje ćelije (fenotipske
promjene). Smatra se osnovu maligne transformacije čini duboki poremećaj
genske kontrole ćelijskih procesa, prije svega proliferacije i diferencijacije.
Pri tom su od posebne važnosti nenormalnosti u regulaciji, strukturi ili
funkciji odrečenih gena, koji se nazivaju onkogeni.
Genske promjene koje leže u osnovi karcinogeneze su nesmrtonosna oštečenja
gena ili njihovih regulatora nastala mutacijom, delecijom, translokacijom,
multiplikacijom ili insercijom. Ove promjene mogu biti uroeđene, ali su
one rijetke. Većina promjena je stečena u vidu somatskih mutacija koje
aktiviraju onkogene ili inhibiraju antionkogene. Agenasi koji imaju sposobnost
da izazovu genetička oštečenja i malignu transformaciju se nazivaju karcinogenima.
To su prije svega hemijske supstance, jonizujuće zračenje i onkogeni virusi.
Za malignu transformaciju nije dovoljna jedna izmjena u genetiekom materijalu,
nego je ona rezultat niza dogačaja, što su potvrdila epidemiološka, eksperimentalna
i molekularna istraživanja. Tumor se u najvećem broju slučajeva javlja
u starijoj životnoj dobi. To se objašnjava time da je za transformaciju
potrebno više od jednog događaja, faza, koje zahtijevaju vrijeme i koje
se akumuliraju tokom vremena. Ova saznanja su u skladu s tezom da je neoplastična
transformacija višestepeni proces, koji se prema klasičnom konceptu dijeli
na tri stadija:
• inicijacija
• promocija
• aktivacija
Inicijacija obuhvata konverziju i aktiviranje vanjskih
faktora, karcinogena, njihovu interakciju sa DNA, nastajanje genskog oštečenja
i fiksiranje promjena. To mogu biti mutacije, delecije, amplifikacije,
translokacije, insercije. Ove promjene su ireverzibilne (fiksirane) ako
ne budu eliminisane mehanizmima popravka DNA.
Naredni korak je promocija. Ona obuhvata progresivno
pojavljivanje i akumulaciju fenotipskih promjena i u odsustvu daljih genskih
oštečenja. Ovaj proces može trajati godinama. Postoje faktori koji podspješuju
proces promocije, kao što je alkohol, hormoni, neki lijekovi.
Prethodne dvije faze mogu rezultirati ili malignim tumorom ili preneoplazijom,
promjenom koja ima neke, ali ne sve atribute malignosti. Tu spadaju keratoze,
leukoplakije, displazije. Dalje progresivne fenotipske promjene mogu dovesti
do njihovog prelaska u prave tumore. Vjerovatno isti faktori koji dovode
do inicijacije, uzrokuju i progresiju prema malignom stanju.
STVARANJE TUMORSKE MASE
Stvaranje tumorske mase nastaje umnožavanjem maligno transformisanih
ćelija. To je kompleksan proces. Faktori koji utiću na rast tumora su
:
1. Kinetika tumorskog rasta
2. Tumorska angigeneza
3. Tumorsko napredovanje
Kinetika rasta tumora zavisi od dužine mitotskog ciklusa,
frakcije ćelija tumora koje se dijele i gubitka njegovih ćelija.
Tumorske ćelije se ne dijele brže nego normalne.
Kao i kod normalnih tkiva, ni sve ćelije tumora ne učestvuju u njegovom
rastu. Većina tumorskih ćelija se ne dijeli, bilo zbog zrelosti, slabe
ishranjenosti ili zbog djelovanja nekog nepoznatog inhibitora rasta. Dio
ćelija koje proliferiraju čine frakciju rasta (growth fraction, GF). Frakcija
rasta većine tumora iznosi 20% do 30%, kod brzo rastućih tumora i do 60%.
Taj je postotak visok i kod nekih brzo proliferirajućih normalnih tkiva.
Na veličinu tumora značajno utiće i odumiranje i gubitak ćelija. U tumorima,
kao i u normalnom tkivu, neprastano teće i proces odumiranja pojedinih
ćelija. Ono može biti uzrokovano njihovom zrelošću, nedovoljnom ishranom
ili neadekvatnim, bizarnim mitozama. Kod nekih tumora čak 80% ćelijske
proliferacije spontano odumire.
Ova saznaja govore da neoplastična proliferacija i stvaranje tumorske
mase, ne nastaje samo zbog ubrzane i pretjerane diobe ili odsustva smrti
malignih ćelija. Kod tumora je za razliku od normalnog tkiva izgubljena
ravnoteža između nasatajanja i gubitka ćelija u korist izvjesnog preovladavanja
ćelijske produkcije, što je dovodi do hiperplazije, odnosno rasta tumora.
Ove nenormalnosti nastaju uslijed nesposobnosti tumorskih ćelija da odgovore
na signale koji u normalnom tkivu dovode do zaustavljanja ćelijskog ciklusa
i rasta.
Brzina tumorskog rasta se često izražava vremenom udvostručenja njegovog
volumena (Tumor Doubling Time - DT). Za većinu tumora DT je dobiven mjerenjem
plućnih metsataza na redgenskom snimku. Ono u prosjeku iznosi 2 do 3 mjeseca.
Postoje velike varijacije u vremenu udvosrućenja među različitim tumoraima,
ali i među različitim lokacijama istog tumora. Tako je zapaženo je da
metastaze obični imaju kraći DT od primarnog tumora.
Vjeruje se da je najmanji tumor koji se može klinički detektovati onaj
čiji je diametar 1 cm, kada sadrži 106-109 tumorskih ćelija, zavisno od
količine strome i prisustva drugih ćelijskih elemenata. Ukoliko se pretpostavi
da potiće od jedne transformisane ćelije, za nastanak tumora veličine
1 cm potrebno je oko 30 DT. Za rast od 1cm do 1kg, kada je tumor potencijalno
letalan, potrebno je 10 DT. Predklinički rast bi prema tome trajao oko
5 godina, a rast klinički manifestnog tumora oko 2,5 godine. Latentni
period spororastućih tumora je dakle duži nego rast klinički evidentnog
tumora.
Tumorska angiogeneza
Na rast tumorske mase pored kinetike rasta samih tumorskih ćelija utiće
i njihova opskrba krvlju. Inicijalno tumor koristi postojeće krvne sudove
domaćina, ali sa porastom iznad 1-2 mm dolazi do stvaranja novih krvnih
sudova, odnosno tumorske neoangiogeneze. Ona se dešava pod uticajem angiogenetskih
činioca. Mnogi angiogeni činioci su produkt onkogena.
Tumorsko napredovanje
Tumorsko napredovanje je pojava da tumor vremenom postaje agresivniji
u smislu ubrzanog rasta, povećanja invazivnosti, sposobnosti stvaranja
metastaza, rezistencije na terapiju. U osnovi ovog fenomena je vjerovatno
selekcija ćelijskih klonova obogaćenih sojstvima koja podspješuju rast
i proliferaciju. Radi poznate genetičke nestabilnosti tumora, česta je
pojava mutacija u njegovim ćelijama, čime nastaje heterogenost unutar
prvobitno homogene tumoprske populacije. Ćelije koje mutacijama steknu
proliferativne prednosti postepeno preovladavaju u tumoru.
LOKALNA INVAZIJA
Lokalni rast tumora je složen i višestruk proces. Maligni tumori se šire
lokalno ekspanzivnim rastom, infiltrativnim rastom, destrukcijom i nekrozom
okolnog tkiva.
Ekspanzivan rast je povećanje tumorske mase, koja pritiska okolno tkivo,
a rezultat je umnožavanja njegovih ćelija.
Infiltrativni rast je pružanje izdanaka i urastanje u okolno tkivo. To
je aktivan proces koji nastaje pod uticajem ekstracelularnih proteolitičkih
enzima, koji razaraju komponente ekstracelularnog matriksa, prije svega
kolagen, fibronectin i glikoproteine.
Tokom rasta tumor prelazi iz „in situ" u invazivnu formu. Pri tome
tumorske ćelije karcinoma probijaju bazalnu mambranu i ulaze u intersticijalno
tkivo. Ćelije sarkoma, koje nastaju iz stromalnih ćelija probijaju okolne
mišićne i druge membrane izazivajući infiltraciju i razaranje susjednih
struktura. Kad jednom uđe u stromu, tumor ima pristup krvnim i limfnim
sudovima. Tada dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije i udaljenog
širenja ekspanzije tumora.
Maligne ćelije imaju sposobnost aktivnog kretanja u regionu matriksa,
koji je promijenjen djelovanjem proteolitičkih enzima. Pravac ovog kretanja
može biti regulisan faktorima domaćina ili same tumorske ćelije. Pri tome
ćelije stvaraju protruzije, pseudopodije.
Kad tumor jednom uče u stromu, omogućen je pristup krvnim i limfnim sudovima.
Dolazi do proboja subendotelnih membrana, invazije vaskularnih struktura,
limfogene i hematogene diseminacije tumora. Tumrske ćelije mogu da urastaju
i prethodno postojće vaskularne strukture domaćina, ali novoformirani
krvni sudovi, koji su često defektni, posebno lako bivaju invadirani.
METASTAZIRANJE
Metastaziranje je proces stvaranja tumorskih depozita udaljenih
od primarne lokalizacije bolesti.
Tumori imaju veoma različit potencijal metastaziranja, zavisno od histološkog
tipa i specifičnih struktirnih promjena unutar samog tumora. Ponekad se
metastaze manifestuju i prije samog primarnog tumora. Metastaze nastaju
od subpopulacije veoma agresivnih ćelija, koje se javljaju rano u toku
razvoja, progresije primarnog tumora. Metastski potencijal ćelije obuhvata
niz svojstava: pokretljivost, sposobnost invazije i ulaska u krvne sudove,
sposobnost preživljenja u cirkulaciji, sposobnost diobe i rasta na udaljenim
mjestima.
Metsataziranje je složen slijed dogadjaja koji se moraju uspješno okončati
da bi do diseminacije bolesti došlo.
• Ulazak tumorskih ćelija u krvne i limfne sudove je
preduslov nastajanja metastaza. Ćelije
ulaze u cirkulaciju pojedinačno ili u grupama. Kod veoma agresivnih tumora
ulazak ćelija u cirkulaciju je brz i svakodnevan. Samo mali broj cirkulišućih
tumorskih ćelija, manje od 0,01% stvara metastatske kolonije.
• Cirkulišuće ćelije koriste različite mehanizme da se zadrže u cirkulaciji
ciljnog organa. Skoro 80% cirkulišućih ćelija su pojedinačne i direktno
se prislanjaju na intaktnu ili oštečenu endotelnu površinu. Pored toga,
grupe tumorskih ćelija mogu embolizirati sitne krvne sudove. Izmeču endotela
i subentotelne membrane, tumorske ćelije se zadržavaju 8 do 24 sata. Tada
se dogača lokalna razgradnja bazaalne membrane, a tumorske ćelije pružaju
pseudopodije kroz nastale defekte. Nakon toga slijedi izlazak tumorskih
ćelija i često ponovno zatvaranje i uspostavljanje cirkulacije u pogočenom
krvnom sudu.
• Ćelije koje izlaze iz krvnih sudova dalje proliferiraju i stvaraju tumorske
kolonije. I metstaza zahtijeva stvaranje novih krvnih sudova kad dostigne
veličinu od 0,5 cm.
Distribucija metastaza po pojedinim organima je različita,
zavisno od histološkog tipa i anatomske lokalizacije tumiora. Metastaze
se najčešće lociraju u prvom kapilarnom sjedištu na putu cirkulišućih
ćelija (sarkomi u plućima, tumori kolona u jetri, tumori pluća u mozgu).
Pojedini tumori metastaziraju na mjesta koja ne mogu biti objašnjena anatomskim
razlozima, nego posebnim organ-specifičnim afintetom.
Eksperimeti na životinjama govore da bi sva tri mehanizma mogla imati
uticaja na pojavu organ-specifičnog metastaziranja.
Limfogeno metastaziranje Tumori nemaju bogatu limfnu
mrežu. Komunikacija tumorskih ćelija sa limfnim sudovima dogača na periferiji
tumora. Ulazeći u limfne sudove, tumorske ćelije bivaju nošene do limfonoda,
gdje se zaustavljaju u sukapsularnom sinusu. Jedan dio ćelija se zadržava
i proliferira u samom limfonodu. Ali već 10 do 60 minuta nakon ulaska
u limfnu žlijezdu, značajan dio tumorskih ćelija doseže, a zatim ulazi
u eferentne sudove, te regionalnu ili sistemsku vensku drenažu zbog brojnih
limfo-hematogenih komunikacija. Reginalne limfne žlijezde dakle ne funkcionišu
kao mehanička barijera širenju tumora. Limfogena i hematogena diseminacija
se javljaju istovremeno
UČINCI TUMORA NA ORGANIZAM
Maligni tumori djeluju na organizam lokalno i sistemski. Ukoliko ne budu
uspješno liješeni neminovno dovode do smrti.
Lokalni rast primarnog tumora ili metastaza izaziva brojne promjene, čija
vrsta i ozbiljost zavise od lokalizacije i uznapredovalosti bolesti. Uzrokovane
su samom tumorskom masom, infiltrativnim rastom, destrukcijom okolnog tkiva,
kompresijom, nekrozom, krvarenjem, sekundarnim infekcijama.
Sistemske promjene kod onkoloških bolesnika mogu biti uzrokovane lučenjem
hormona koji je tipičan za tkivo iz koga potiće tumor (hormonalno-aktivne
neoplazme), ektopičnim i atipičnim stvaranjem supstanci u tumoru koje djeluju
na ostale strukture organizma, potrošnjom gradivnih i energetskih materija
od strane tumora. Najčešće sistemske promjene izazvane tumorima su:
• Anemija
• Degenerativne promjene u CNS-u
• Hormonalni poremećaji
• Pulmonalna oseoartropatija
• Imunološki poremećaji
• Kaheksija je gubitak tjelesne mase praćen slabošću, gubitkom apetita i
anemijom. Postoji uzajamni odnos izmedju veličine tumora i stepena
kaheksije. Kaheksija je uslovljena smanjenim kaloriskim unosom radi nedostatka
apetita ili otežanog uzimanja hrane, trošenjem nutritivnih elemenata od
strane tumora i visokim bazalnim metabolizmom oboljelog organizma.
Paraneoplastični sindrom ( PNS ) je kompleks simptoma koji
nisu uključeni u kaheksiju, a koji se ne mogu lako objasniti samim rastom
tumora ili proizvodnjom supstanci koje odgovaraju osnovnom tkivu iz koga
tumor potiće. Javlja u 10% do 15% onkoloških pacijenata. PNS je važno prepoznati,
pošto može biti prvi, alarmantni znak bolesti ili pretstavljati značajan
dijagnostički i terapijski problem. Najčešće se sreće kod karcinoma bronha
i dojke i malignih limfoma. Manifestuje se obično hiperkalcemijom, Cuchingovim
sindromom, trombolitičkim nebakterijskim miokarditisom, migrirajućim tromboflebitisom.
Smatra se da nastaje kao posljedica ektopične proizvodnje peptida sličnih
hormonima.
UZROCI SMRTI ONKOLOŠKIH BOLESNIKA
Najčešći uzroci smtri oboljelih od malignih tumora su:
• Komplikacije izazvane tumorom ili metastazama: pritisak i opstrukcija
organa, kao što je ureter, sa konsekutivnim oštečenjem fukcije bubrega,
zatim krvarenje, edem mozga i sl.
• Poslijedice liječenja, tj. operacije, radioterapije ili citoterapije
• Kaheksija
• Infekcija
• Ostali, rječi uzroci su zahvatanje srca i poremećaj njegove funkcije,
endokrini poremećaji
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
Besplatni
Seminarski Radovi
|
m |