Vitamin K
Vitamin K je poznat kao koagulacijski
(K u nazivu), odnosno antihemoragični vitamin, jer
ima važnu ulogu u zgrušavanju krvi. Nedostatak ovog
vitamina može rezultovati raznim hemoragičnim bolestima.
Hemijska struktura
Vitamin K se ubraja u liposolubilne vitamine. U prirodi se nalazi u
dva oblika: kao K1 i kao K2, a sintetskim putem dobijeni su K3, K4 i
K5. K1 unosimo u organizam putem hrane,dok K2 sintetišu bakterije iz
grupe coli u tankom crevu.
Grupa od nekoliko vitamina po svojoj su strukturi naftokinoni. Vitamini
K1 (fitomenadion) i K2 (menakinon) su prirodnog porekla, a K3 (menadion)
se dobija sintetski. Oni nisu rastvorljivi u vodi i pod uticajem svetlosti
se raspadaju.
Nestabilan je u alkalijama i na svetlu. Apsorpciju vitamina K pomaže
neomicin, a odmažu mineralna ulja, X-zračenje, radijacija, užegla mast.
Neki antibiotici uništavaju crevne bakterije koje proizvode vitamin
K.
Izvori
Zdrava odrasla osoba može dovoljno vitamina K uneti hranom ili sintezom
menakinona (K2) pomoću bakterija u crevima. Prirodni izvori: kupus,
karfiol, prokelj, spanać, kopriva, indijska lucerka (alfafa), paradajz,
grašak, soja, šargarepa, krompir, džigerica, biljna ulja, riblje ulje,
mleko, sir, žumance, alge. Nalazi se u jetri, kravljem mleku, žumancetu
i žitaricama.
Uloga
Vitamin K je neophodan za pokretanje sinteze četiri najvažnija faktora
koagulacije: protrombina, faktora VII, IX I X i čini značajan faktor
za sprečavanje krvarenja. Neki proteini ,važni za normalan metabolizam
kostiju, od kojih zavisi unos kalcijuma u kosti, takođe su zavisni od
vitamina K.
Dnevne potrebe
Dnevne količine vitamina K su jako male. Smatra se odgovarajućim ako
odrasla osoba uzima oko 300 µg.
Hipovitaminoza
Bakterije stalno sintetiše vitamin K u gastrointestinalnom traktu tako
da manjak vitamina K nastaje retko samo zato što ga nema u hrani, osim
kod novorođenčadi pre nego što se u njih razvije intestinalna bakterijska
flora. Kod novorođenčadi postoji fiziološka hipovitaminoza pa se u porodilištima
daje K1 neposredno posle porođaja.
Međutim, do manjka vitamina K često dolazi usled slabe apsorpcije masti
iz gastrointestinalnog trakta, zbog toga što se vitamin K, koji je liposolubilan,
apsorbuje iz creva zajedno sa mastima.
Jedan od najčešćih uzroka manjka vitamina K u organizmu je nesposobnost
jetre da sekretuje žuč u gastrointestinalni trakt (što nastaje ili zbog
opstrukcije žučnih kanala ili zbog bolesti jetre), jer kod nedostatka
žuči nema adekvatne digestije i apsorpcije masti, pa se zato smanuje
i apsorpcija vitamina K. Zato se vitamin K daje injekcijom svim pacijentima
sa bolesnom jetrom ili začepljenim žučnim kanalima pre izvođenja ma
koje hirurške operacije. Manjak vitamina K se javlja i kod celijačne
bolesti, kolitisa, tropskog sprua (osnovni poremećaj kod ovih bolesti
je poremećena apsorpcija masti)
U slučaju nedostatka vitamina K dolazi do pada protrombina u krvi, a
time poremećaja koagulacije i krvavljenja bilo spontanim ili kao posledica
povreda.
Hipervitaminoza
Uopšteno, vitamin K se dobro podnosi, nije toksičan ni u velikim dozama
većim čak i 500 puta od osnovnih doza. Intravenska primena može izazvati
probleme sa disanjem, bolove u grudima, kardiovaskularni kolaps.
Zgrušavanje krvi
Zgrušavanje krvi ili koagulacija je proces stvaranja krvnog ugruška
(koaguluma), kojim se zaustavlja krvarenje iz krvnog suda. Zgrušavanje
krvi je jedan od procesa hemostaze.
Hemostaza
Hemostaza označava proces zaustavljenja krvarenja iz oštećenog krvnog
suda. Hemostaza obuhvata više procesa:
• konstrikciju (sužavanje) krvnog suda
• stvaranje trombocitnog čepa
• formiranje krvnog ugruška (koagulacija)
• stabilizaciju krvnog ugruška ili njegovo razlaganje (liza)
Sužavanje krvnog suda
Odmah posle oštećenja krvnog suda dolazi do njegovog sužavanja. Na
taj način se smanjuje gubitak krvi iz otvora na sudu. Sužavanje je posledica
nervnih refleksa simpatičkog sistema, lokalne kontrakcije mišića krvnog
suda kao odgovor na oštećenje i vazokonstriktornih supstanci iz povređenog
tkiva i krvnih pločica npr. tromboksan A2, serotonin...
Stvaranje trombocitnog čepa
Trombociti (krvne pločice) su krvne ćelije čija je uloga upravo da
zaustavljaju krvarenje iz povređenog suda. Ukoliko je povreda mala dolazi
samo do akumulacije trombocita na mestu povrede i njihovog povezivanja
u vidu čepa, čime se zaustavlja krvarenje. Ukoliko je povreda veća potrebna
je i aktivacija sistema zgrušavanja, u kojem krvne pločice aktivno učestvuju.
Kada trombociti dođu u kontakt sa oštećenim zidom krvnog suda, oni se
aktiviraju. Počinju da bubre, postaju lepljivi, dobijaju nepravilni
oblik, sa brojnim nastavcima sa njihove površine. Krvne pločice sekretuju
veliku količinu supstanci: tromboksan A2, serotonin, ADP... koji aktiviraju
druge trombocite, ali i deluju na sam krvni sud (sužavaju ga). Do povezivanja
trombocita između sebe i sa krvnim sudom dolazi usled vezivanja određenih
supstanci sa određenim receptorima. Kada dođe do oštećenja krvnog suda
eksprimiraju se supstance zida krvnog suda kao npr. fibronektin, laminin,
vitronektin, kolagen. Trombociti raspolažu receptorima za ove proteine,
tako da se vezuju za njih. Povezivanje krvnih pločica sa kolagenom krvnog
suda omogućava Fon Vilebrandov faktor. Ovaj faktor omogućava i povezivanje
između samih trombocita. U povezivanju krvnih pločica u trombocitni
čep učetvuje i fibrinogen, protein krvne plazme čijom se aktivacijom
stvara krvni ugrušak.
Sužavanje krvnog suda i stvaranje trombocitnog čepa čine primarnu fazu
hemostaze. Zgrušavanje krvi čini sekundarnu fazu.
Ukoliko je povreda krvnog suda veća dolazi do aktivacije treće faze
hemostaze, a to je zgrušavanje krvi. Ovaj proces počinju aktivatorske
supstance iz zida krvnog suda, krvnih pločica i proteina krvne plazme.
U krvi se nalazi veliki broj supstanci koje utiču na zgrušavanje krvi.
Neke od njih izazivaju zgrušavanje pa se zovu prokoagulansi, a neke
sprečavaju, to su antikoagulansi. Da li će doći do zgrušavanja ili ne
zavisi od ravnoteže između ove dve grupe. U normalnom stanju preovlađuju
antikoagulansi, a ako se krvni sud povredi aktiviraju se prokoagulansi
pa dolazi do zgrušavanja. Inače gotovo sve supstance koje izazivaju
koagulaciju se normalno nalaze u neaktivnom stanju. Ukoliko dođe do
njihove aktivacije nastaje kaskadna reakcija gde jedna supstanca aktivira
drugu, a ova sledeću itd. Na taj način se mnogostruko povećava dejsvo.
Zgrušavanje krvi se može aktivirati spoljašnjim i unutrašnjim sistemom
koagulacije. Kao rezultat ove reakcije nastaje enzimski kompleks-aktivator
protrombina, koji neaktivni protein krvne plazme protrombin prevodi
u aktivni trombin. Trombin dalje aktivira neaktivni protein plazme fibrinogen
u fibrin tako što ga cepa na delove (monomere), koje se međusobno povezuju
i grade mrežu u koju se hvataju krvne ćelije. Na taj način formira se
krvni ugrušak.
U procesu zgrušavanja krvi ključnu ulogu igraju supstance koje se zovu
faktori koagulacije krvi.
Naziv
faktora koagulacije |
Uloga |
faktor I (Fibrinogen) |
formira fibrinsku mrežu |
Faktor II (protrombin) |
aktivira faktore I, V, VII, XIII, protein C, trombocite |
Faktor III (tkivni faktor, tkivni tromboplastin) |
kofaktor za faktor VIIa |
Faktor IV |
Kalcijum |
Faktor V (proakcelerin) |
kofaktor za faktor X |
Faktor VI |
stari naziv za aktivni faktor V, faktor Va |
Faktor VII (prokonvertin), stabilni faktor) |
aktivira faktore IX, X |
Faktor VIII (antihemofilijski globulin A) |
kofaktor za faktor IX |
Faktor IX (Kristmasov faktor, antihemofilijski
globulin B) |
aktivira faktor X |
Faktor X (Stjuart-Proverov faktor) |
aktivira faktor II |
Faktor XI (prekursor tromboplastina plazme,
antihemifilijski faktor C) |
aktivira faktore XII, IX i prekalikrein |
Faktor XII (Hagemanov faktor) |
aktivira prekalikrein i fibrinolizu |
Faktor XIII (faktor stabilizacije fibrina) |
učvršćuje krvni ugrušak |
Fon Vilenbrandov faktor |
učestvuje u povezivanju trombocita |
prekalikrein (Flečerov faktor) |
|
kininogen velike molekulske mase (engl.
HMWK) |
podržava aktivaciju faktora XII, XI, i prekalikreina |
fibronektin |
posreduje u adheziji trombocita |
Spoljašnji put aktiviranja zgrušavanja krvi
Spoljašnji put aktivacije zgrušavanja krvi započinje povredom zida
krvnog suda, usled čega se iz zida oslobađa tkivni tromboplastin (faktor
III). On se sastoji od fosfolipida tkivnih membrana i lipoproteinskog
kompleksa koji sadrži jedan važan enzim. Kod nekih bakterijskih infekcija
mogu neki bakterijski toksini-endotoksini izazvati oslobađanje ovog
faktora, što može dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije
(DIK), jednog teškog stanja.
Lipoproteinski kompleks tkivnog faktora se vezuje sa faktorom VII, aktivira
ga i u njegovom prisustvu zajedno sa jonima kalcijuma (faktor IV) aktivira
faktor X. Ovaj kompleks faktora III i VII, aktivira još i faktor IX,
koji spada u unutrašnji put koagulacije i na taj način se ova dva puta
zgrušavanja krvi povezuju.
Slika 1 – Šema mehanizma koagulacije krvi
Sistem zgrušavanja krvi
Aktivirani faktor X (faktor Xa) zajedno sa fosfolipidima iz tkivnog
faktora gradi sa faktorom V kompleks aktivatora protrombina. Ovaj kompleks
aktivira nektivni protrombin u trombin, koji je bitan za dalju koagulaciju.
U početku je faktor V (proakcelerin) u kompleksu u neaktivnom obliku,
ali kad se aktivira trombin dolazi i do aktivacije ovog faktora od strane
trombina. Aktivirani faktor V sada dodatno ubrzava koagulaciju tj. aktivaciju
trombina. Aktivirani faktor X može samostalno da izazove aktivaciju
trombina, što je na početku i slučaj, ali aktivacija faktora V višestruko
ubrzava ovaj proces.
Unutrašnji put aktiviranja zgrušavanja krvi
Unutrašnji put koagulacije započinje povredom same krvi ili izlaganjem
krvi kolagenu zida oštećenog krvnog suda. Povreda krvi ili kontakt krvi
sa kolagenom izaziva aktivaciju faktora XII (Hagemanov faktor) i oslobađanje
fosfolipida iz povređenih krvnih pločica. Aktivirani fakor XII deluje
enzimski na faktor XI i aktivira ga. Za ovu reakciju potreban je i kininogen
velike molekulske mase (videti u tabeli), a i prekalikrein je ubrzava.
Aktivirani faktor XI (faktor XIa) sada aktivira faktor IX. Aktivirani
faktor IX deluje zajedno sa faktorom VIII i oslobođenim fosfolipidima
iz trombocita na faktor X i aktivira ga. Faktor VIII je vrlo značajan
za ovu aktivaciju i osobe kod kojih je koncentracija ovog faktora jako
smanjena su sklone obilnom krvarenju, odnosno boluju od klasične hemofilije.
Dalji tok aktivacije je isti kao kod spoljašnjeg puta. Faktor X zajedno
sa faktorom V i fosflipidima gradi kompleks aktivatora protrombina,
koji prevodi neaktivni protrombin u aktivni trombin.
Spoljašnji i unutrašnji put nisu samo dva odvojena sistema, već su ona
itekako međusobno povezana i aktivacija jednog sistema aktivira drugi.
Spoljašnji put se aktivira mnogo brže pa u slučaju teške povrede do
zgrušavanja može doći za samo 15 sekundi. Unutrašnjem sistemu potrebno
je par minuta (1-6) da dovede do koagulacije.
Uloga jona kalcijuma u procesu zgrušavanja krvi
Izuzev prve dve reakcije enzimske kaskade, joni kalcijuma su potrebni
za pokretanje i ubrzavanje svih ostalih reakcija. Prilikom vađenja krvi
se koagulacija krvi može sprečiti odstranjivanjem kalcijuma. To se postiže
dodavanjem supstanci kao citrat, oksalat, EDTA... Na taj način je izvađena
krv dostupna za razne analize.
Protrombin, trombin i njihova uloga
Trombin nastaje iz protrombina, jednog proteina krvne plazme, pod dejstvom
pomenutog kompleksa aktivacije protrombina. Trombin deluje kao enzim
koji razlaže fibrinogen na monomere i na taj način ga aktivira. Trombin
aktivira povratno i neke faktore koagulacije npr. faktor VIII.
Protrombin je protein krvne plazme molekulske mase oko 68.700 i koncentracije
u krvnoj plazmi oko 150 mg/L. Trombin nastaje iz protrombina i ima molekulsku
masu od 33.700. Protrombin se neprekidno stvara u jetri, jer se i stalno
troši u zgrušavanju krvi. Za normalnu proizvodnju protrombina potreban
je vitamin K. Ovaj vitamin potreban je za proizvodnju faktora II (trombin),
VII, IX, i X. Zbog toga oboljenje jetre ili nedostatak vitamina K može
dovesti do sklonosti krvarenjima.
Fibrinogen, fibrin i stvaranje krvnog ugruška
Fibrinogen je protein krvne plazme velike molekulske mase (340.000)
i koncentracije u krvi oko 7 g/dL. I on se sintetiše (kao i većina faktora
koagulacije) u jetri.
Fibrinogen se aktivira pod dejstvom trombina. Trombin razlaže molekul
fibrinogena na 4 peptida (monomera). Monomeri fibrina se međusobno povezuju
gradeći fibrinsku mrežu. U ranoj fazi povezivanja (polimerizacije) monomeri
fibrina su povezani samo slabim vodoničnim vezama, zato je i krvni ugrušak
u početku slab. Pod uticajem faktora XIII (faktor stabilizacije fibrina)
dolazi do stvaranja jakih kovalentnih veza i do stabilizacije krvnog
ugruška. Inače ovaj faktor se aktivira pod dejstvom trombina.
Krvni ugrušak se sastoji od fibrinske mreže i ćelija krvi (eritrociti,
leukociti, trombociti), koje su uhvaćene u tu mrežu. Fibrinska vlakna
se vežu za zidove povređenog krvnog suda, pa se time on začepi i sprečava
se gubitak krvi. Nekoliko minuta posle formiranja ugruška dolazi do
njegove retrakcije i istiskivanja tečnosti. Ova tečnost se zove serum.
Inače za proces retrakcije su nephodne krvne pločice koje u svom zidu
sadrže kontraktilne proteine neophodne za ovaj proces.
Kada se jednom aktivira sistem koagulacije krvi se neprestano širi i
aktivira se sve veći broj supstanci koje učestvuju u ovom procesu. Radi
se o mehanizmu pozitivne povratne sprege. O tome kako se ovaj mehnizam
zaustavlja videćemo u sledećem poglavlju.
Sprečavanje nastanka krvnog ugruška
Organizam raspolaže sa više sistema koji mogu sprečiti nastanak zgrušavanja
krvi, odnosno zaustaviti ovaj proces. Nedostatak ovih faktora kod nekih
bolesti može dovesti do spontanog aktiviranja procesa koagulacije i
nastanka krvnih ugrušaka-tromba. U ove sisteme spadaju inhibitori koagulacije
u krvnoj plazmi, fibrinolitički sistem (sistem za razgradnju krvnog
ugruška) i faktori u zidu krvnog suda i endotela.
FAKTORI
KOJI SPREČAVAJU ZGRUŠAVANJE KRVI |
Naziv
|
Funkcija |
Antitrombin III |
inaktiviše trombin, faktor Xa |
Heparin kofaktor II |
inhibiše faktore IIa, kofaktor za heparin i dermatan
sulfat |
Protein C |
inaktiviše faktore Va i VIIIa |
Protein S |
kofaktor za aktivni protein C |
Heparin |
zajedno sa antitrombinom inaktiviše faktore II,
IX, X, XI i X |
Plazminogen |
aktivna forma plazmin razlaže fibrin i neke druge
proteine |
α2 antiplazmin |
inhibiše plazmin |
α2 makroglobulin |
inhibiše aktivatore plazmina |
Tkivni aktivator plazminogena (engl. tPA) |
aktiviše plazminogen (prevodi ga u plazmin) |
Urokinaza |
prevodi plazminogen u plazmin (aktivira ga) |
Inhibitor aktivatora plazminogena (engl.
PAI1) |
inaktiviše tkivni i urokinazni aktivator plazminogena
|
Inhibitor aktivatora plazminogena II (engl.
PAI2) |
inaktiviše urokinazu |
Trombomodulin |
vezuje i inaktiviše trombin, aktivira protein C |
C1 inhibitor esteraze |
inhibiše C1-esterazu, faktor XIII, plazmin |
Inhibitor aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije
(engl. tissue factor pathway inhibitor (TFPI)) |
inhibiše faktore X i VII |
Inhibitori zgrušavanja krvi krvne plazme
Postoji više supstanci koje selektivno blokiraju pojedine faktore koagulacije,
neki od njih su prikazani u tabeli.
• Antitrombin (III) pripada inhibitorima serin proteaza (serpin). Ovaj
ihibitor pretežno inaktiviše trombin i aktivirani faktor X. Proizvodi
se u jetri. Ostvaruje dejstvo zajedno sa heparinom. Ukoliko nedostaje
može doći do pojave spontanog zgrušavanja krvi-tromboza.
• Heparin kofaktor II inhibiše pretežno trombin.
• Inhibitor aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engl. tissue factor
pathway inhibitor (TFPI)).
• Trombomodulin se nalazi na površini endotela krvnih sudova. On vezuje
trombin i inaktiviše ga. Ovaj faktor dodatno aktiviše protein C, koji
takođe inhibiše zgrušavanje krvi.
• Protein C zajedno sa proteinom S inaktiviše aktivirane faktore V i
VIII.
• Heparin je polisaharid bogat sulfatnim grupama, koje ga čine negativno
naelektrisanim. Nalazi se u bazofilima i mastocitima, ali i u endotelu
krvnih sudova. Deluje zajedno sa antitrombinom i inaktiviše pretežno
faktore II i X.
Fibrinoliza, aktivatori i inhibitori fibrinolize
Proces stvaranja fibrinskih polimera dovodi do nastanka krvnog ugruška.
Organizam raspolaže i sistemom koji može razložiti takav krvni ugrušak.
Taj sistem se zove fibrinolitički sistem. Ovaj sistem se takaođe sastoji
od različitih enzima koji se aktiviraju kaskadnom reakcijom. Najbitniji
korak je aktivacija neaktivnog proteina krvne plazme plazminogena u
plazmin. U organizmu se aktivacija plazminogena ostvaruje pomoću tkivnog
aktivatora plazminogena i urokinaze. Plazmin poseduje veliki afinitet
za fibrin i nagomilava se u krvnom ugrušku (jer je bogat fibrinom).
Vezivanjem za trombin se aktivira i razlaže ga. Slobodni plazmin se
u krvi brzo inaktiviše usled dejstva enzima α2 antiplazmin i α2 makroglobulin.
U krvnoj plazmi se nalaze i faktori koji sprečavaju dejstvo aktivatora
plazmina: inhibitor aktivatora plazmina.
Endotel i zid krvnog suda
Endotel je unutrašnji sloj zida krvnog suda. Ovaj sloj je normalno
gladak i negativno naelektrisan, tako da sprečava agregaciju krvnih
ćelija, pogotovo trombocita. Ćelije endotela sekretuju azot monoksid,
prostacikline... koji takođe deluju antikoagulatorno. Na površini endotela
nalazi se trombomodulin koji inaktiviše trombin i aktiviše protein C.
Ukoliko dođe do njegovog oštećenja smanjuje se proizvodnja ovih faktora,
njegova površina postaje hrapava što olakšava agregaciju trombocita.
U ovom slučaju preovladavaju prokoagulatorna svojstva. Proteini zida
krvnog suda npr. kolagen, koji se oslobađaju njegovim oštećenjem su
aktivatori procesa zgrušavanja krvi.
Testovi zgrušavanja krvi• Parcijalno trmobolpastinko
vreme (aPTT).
• Protrombinsko vreme (PT)
• Vreme krvarenja
• Vreme koagulacije
• D-dimer
Poremećaji sistema zgrušavanja krvi
Poremećaji sa smanjenom aktivnošću sistema zgrušavanja i
pojavom krvarenja
• Hemofilija (A, B, C)
• Fon Vilebrandov sindrom
• Trombocitopenija
• Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP)
• Trombotična trmobocitopenijska purpura (TTP)
• Heparin indukovana trombocitopenija (I i II) (HIT)
• Hemolitički uremijski sindrom (HUS)
• Trombastenija Glancman
• Bernard-Sulijeov sindrom
• Paroskizmalna noćna hemoglobinurija
• Nedostatak vitamina K
• Ciroza jetre
• Aplastična anemija
• Nedostatak faktora XIII
• Hipofibrinogemija i afibrinogemija
• Diseminovana intravaskularna koagulacija
• Antikardiolipin antitela
Poremećaji sa povećanom aktivnošću sistema zgrušavanja i
pojavom krvarenja
• Rezistencija na aktivirani protein C (APC rezistencija)
• Nedostatak proteina C
• Nedostatak proteina S
• Nedostatak antitrmobina
• Antikardiolipin antitela
• Hiperhomocistinemija
• Nefrotski sindrom
• Antikoagulativni lupus
Hemofilija
Hemofilija je bolest iz grupe koagulopatija (poremećaja
u sistemu koagulacije krvi) koja se nasleđuje recesivno vezano za X hromozom.
Oboleli su uglavnom muškarci, dok su žene prenosioci ove bolesti. Postoji
hemofilija A, hemofilija B i hemofilija C. Kod hemofilije A je smanjena
koncentracija faktora koagulacije VIII (antihemofilni globulin A), a kod
hemofilije B koncentracija faktora koagulacije IX (antihemofilni globulin
B). Učestalost tipa A je oko 1:5000 muških novorođenčadi, dok je hemofilija
B ređa i sreće se u oko 1:15.000 novorođenčadi. Uzrok hemofilije C je
manjak faktora koagulacije XI.
Hemofilija A
Hemofilija
A je najčešći nasledni poremećaj koagulacije, a nastaje zbog
nedostatka ili smanjenja aktivnosti VIII faktora koagulacije. Poremećaj
u sintezi faktora koagulacije nastaje zbog mutacije
u strukturnom genu na X hromozomu. Javlja se uglavnom kod muškaraca
i karakteriše se doživotnom sklonošću ka krvarenju. Krvarenje može nastati
spontano ili pri manjim povredama i najčešće je na zglobovima i mišićima.
Pri tom može doći i uglavnom i dolazi do degenerativnih promena i invaliditeta.
Hemofilija A javlja se kod muške novorođenčadi i to u odnosu 1:10000.
Broj bolesnika je u porastu jer je boljim lečenjem poboljšan kvalitet
i dužina života. Od hemofilije boluju muškarci, a žene su prenosioci
bolesti. Žene mogu da obole, mada retko. Hemofiličar u braku sa zdravom
ženom ima zdrave sinove dok ćerke prenose gen za hemofiliju. Žena prenosilac
hemofilije u braku sa zdravim muškarcem rađa sinove koji imaju podjednake
uslove da su zdravi ili bolesni, a ćerke da su zdrave ili prenosioci
hemofllije. Zbog toga je neophodno da se u porodicama sa hemofilijom
utvrde prenosioci bolesti.
Primenom genskih proba moguće je vrlo pouzdano odrediti prenosioce hemofilije.
Kod žena, koje su prenosioci hemofilije, neophodno je u trudnoći utvrditi
pol ploda. Ako je plod muškog pola, potrebno je amniocentezom uzeti
krv iz pupčanika radi određivanja nivoa VIII faktora koagulacije. Dijagnoza
hemofilije može se postaviti primenom genskih proba. Sinteza VIII činioca
(antihemofilnog globulina) odvija se najvećim delom u jetri.
Klinička slika
Krvarenja u hemofiliji javljaju se od ranog detinjstva muškaraca. Najčešće
se dobija podatak da su rođaci po majci, takođe, skloni krvarenju. Težina
kliničke slike osoba sa hemofilijom A je u direktnoj srazmeri sa stepenom
nedostatka VIII činioca.
Karakteriše se krvarenjem u velike zglobove, mišiće i meka tkiva. Blaga
hemofilija se odlikuje retkim krvarenjem, najčešće posle većih povreda
ili hirurških intervencija. Umerena hemofilija ređim epizodama krvarenja,
koja najčešće nastaju posle manjih povreda.
Teška hemofilija se karakteriše čestim, spontanim krvarenjem bez primetne
povrede. Krvarenja u teškoj hemofiliji nastaju spontano ili pri manjim
povredama, mogu zahvatiti sve organe i ako se ne leče, traju danima
i nedeljama. Krvarenja u meka tkiva dovode do stvaranja velikih kolekcija,
delimično zgrušane krvi, koja pritiska okolno zdravo tkivo dovodeći
do oštećenja mišićan i nerava. Tako mogu nastati kalcificirane mase
ili cistične formacije koje bude sumnju na postojanje tumora i nazivaju
se hemofilni pseudotumori (lažni tumori). Bolesnici sa teškom hemofilijom
najčešće se dijagnostifikuju već pri rođenju zbog pojave hematoma na
glavi.
Kod umerene hemofilije krvarenja počinju sa puzanjem i hodanjem, a blaga
hemofilija se obično dijagnostifikuje kasnije. Bolesnici sa teškom hemofilijom
krvare najčešće u velike zglobove, kao što su kukovi, kolena, stopala,
laktovi, ramena i zglobovi ručja. U zglobu nastaje bol, ograničenost
pokreta, otok i potpuna nepokretnost zgloba. Prisustvo krvi u zglobu
se naziva hemartroza (haemarthrosis). Krvarenje može nastati u bilo
kom zglobu. Oštećen zglob najčešće postaje mesto ponavljanih krvarenja.
Hematurija (prisustvo krvi u mokraći) je česta u hemofiliji. Krvarenja
u centralni nervni sistem mogu nastati bez prethodne traume i često
su uzrok smrti.
Dijagnoza
Dijagnoza se postavlja određivanjem aktivnosti VIII faktora koagulacije.
Lečenje
Kao i kod većine bolesti rano započeto lečenje je najefikasnije, najmanje
košta i najbezbednije je za obolelog. Krvarenje u hemofiliji A leči
se infuzijom plazme, produkata plazme ili koncentrata VIII činioca koagulacije.
Kontraindikovana je primena antikoagulantnih lekova.
Hemofilija B
Hemofilija
B je urođeni poremećaj koagulacije koji se manifestuje povećanim
obimom krvarenja ili spontanim krvarenjem najčešće u velike zglobove,
zbog nedostatka IX činioca koagulacije. Bolest se javlja kod muške novorođenčadi
u odnosu 1:100000. Muškarci boluju od hemofilije B, a žene je prenose.
Žene su retko zahvaćene bolešću, kao i u hemofiliji A. Prenošenje hemofilije
B je isto kao i kod hemofilije A. Hemofilija B je kod trećine bolesnika
posledica spontanih mutacija gena.
Klinička slika
Težina kliničke slike, kao i u hemofiliji A u direktnoj je srazmeri
sa nedostatkom IX činioca koagulacije. Česta masivna krvarenja, spontana
pojava hemartroza i modrica ne razlikuju se od hemofilije A. Teška hemofilija
B odlikuje se ponavljanim krvarenjima u zglobove, što dovodi do istih
simptoma i komplikacija kao i u hemofiliji A. Pseudotumori i ciste svojim
rastom oštećuju okolna tkiva i organe. Terapija je hirurško odstranjivanje
pseudotumora. Krvarenja u zatvoren prostor su naročito opasna i ugrozavaju
vitalne funkcije. Hematurije su česte i mogu biti različitog obima.
Intrakranijalna krvarenja su najčešći uzrok smrti.
Dijagnoza
Za definitivnu dijagnozu hemofilije B treba odrediti koncentraciju IX
činioca koagulacije.
Lečenje
Krvarenje u hemofiliji B leči se infuzijom plazme ili koncentrata IX
činioca koagulacije.
OSNOVNE KARAKTERISTIKE VITAMINA K
Molekulska formula:
C11H8O2
Strukturna formula i hemijski naziv:
2-metil-1,4-naftokinon
Molekulska masa:
Mr = 172,180
CAS broj:
130-37-0
Tačka topljenja:
105-107oC
PREGLED OPTIMALNE SINTEZE VITAMINA K
Hemizam reakcija optimalne sinteze
Gore navedena sinteza je odabrana kao optimalna jer je glavna polazna
sirovina jeftinija u odnosu na glavne polazne sirovine u ostalim sintezama,
kao i zato što nema štetnih materija koje se stvaraju pri izvodjenju
sinteze. Nedostatak je relativno manji prinos u odnosu na ostale katalizovane
sinteze.
Pripremanje vitamina K
Ratvor pripremljen rastvaranjem 50 g hrom(VI)oksida (0.50mol) u 35
ml vode i razblažen sa 35 ml glacijalne sirćetne kiseline (0.61mol)
se dodaje postepeno preko levka sa kapalicom u rastvor 14,2 g 2-metilnaftalena
(0.1 mol) rastvorenog u 150 ml glacijalne sirćetne kiseline koji se
nalazi u sudu od 600 cm3.
Rastvor se meša uz pomoć mešalice i priključenog termometra tokom dodavanja.
Temperatura se pusti da poraste na 60oC a potom se ta temperatura održava
hlađenjem ledom i ostavi da se zadrži na 60oC tokom dodavanja reagenasa,
i reakcija bi trebalo da bude završena kroz 10 min. Kad temperatura
počne spontano da opada, rastvor se zagreje na parnom kupatilu (85-90oC)
1h kako bi se okončala oksidacija u potpunosti, a potom se rastvor razblaži
sa oko 500 ml vode. Posle nekoliko minuta mešanja, istaloženi žuti 2-metilnaftokinon
se skupi na Bichnerov levak i ispere sa vodom. Sirovi proizvod koji
je preostao se iskristališe iz 40 ml metanola (bez filtracije), dajući
7,3 g 2-metil-1,4-naftokinona (0.042 mol) tačke topljenja 105-106oC
sa prinosom od 42%.
Šema optimalne sinteze vitamina K
KARAKTERIZACIJA SIROVINA
Metilnaftalen:
Molekulska formula: C11H10
Molekulska masa: 142.1971
Temperatura ključanja: 80oC
Gustina: 1.016 g/cm3
Indeks refrakcije: 1.606
Hrom(VI)-oksid:
Molekulska formula: CrO3
Molekulska masa: 99.9943
Temperatura topljenja: 197oC
Gustina: 2.70 g/cm3
Sirćetna kiselina:
Molekulska formula: C2H4O2
Molekulska masa: 60.05
Temperatura topljenja: 16.5oC
Gustina: 1.049 g/cm3
Metanol:
Molekulska formula: CH4O
Molekulska masa: 32.042
Temperatura ključanja: 65oC
Gustina: 0.753 g/cm3
Indeks refrakcije: 1.310
FARMAKOLOŠKO DEJSTVO VITAMINA K
Delovanje i indikacije
Vitamin K je neophodan za pokretanje sinteze četiri najvažnija
faktora koagulacije: protrombina, faktora VII, IX I X i čini značajan
faktor za sprečavanje krvarenja. Neki proteini ,važni za normalan metabolizam
kostiju, od kojih zavisi unos kalcijuma u kosti, takođe su zavisni od
vitamina K.
Kontraindikacije
Ne postoje zabeležene kontraindikacije u dosadašnjoj kliničkoj praksi.
Neželjena dejstva
U slučaju nedostatka vitamina K dolazi do pada protrombina u krvi,
a time poremećaja koagulacije i krvavljenja bilo spontanim ili kao posledica
povreda.
Uopšteno, vitamin K se dobro podnosi, nije toksičan ni u velikim dozama
većim čak i 500 puta od osnovnih doza. Intravenska primena može izazvati
probleme sa disanjem, bolove u grudima, kardiovaskularni kolaps.
Doziranje
Dnevne količine vitamina K su jako male. Smatra se odgovarajućim ako
odrasla osoba uzima oko 300 µg.
LITERATURA
1. Slobodan Petrović, Dušan Mijin, Nadežda Stojanović: Hemija prirodnih
organskih jedinjenja; Tehnološko-metalurški fakultet, Beograd. 2005.
2. Lehninger, Principles of Biochemistry, W.H. Freeman and Co. 2005
3. Momcilo Mihailović: Biohemija ; Fakultet veterinarske medicine,
Beograd. 2000.
4. http://sr.wikipedia.org/sr-el/zgrusavanje_krvi
5. http://sr.wikipedia.org/sr-el/Hemofilija
6. http://www.stetoskop.info/Hemofilija-A-601-c26-sickness.htm
7. http://www.stetoskop.info/Hemofilija-B-602-c26-sickness.htm
8. The Merck Index, twelfth edition on cd-rom; version 12: 3 ( 2000
).
9. L.F. Fieser, J. Biol. Chem. 133, 391-396, 1940.
10. D.B. Bruce, J. Chem. Soc. ,1428-1431, 1954.
11. L.A. Shchukina, Zhurnal Obshchei Khimii , 19, 193-199, 1949.
12. http://webbook.nist.gov/chemistry/
13. http://www.dietandfitnesstoday.com/vitaminK.php
PROČITAJ
/ PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:
|
|